Background: Neurofilament light (NF-L), chitinase-3-like protein 1 (YKL-40), and neurogranin (Ng) are utilized as biomarkers for Alzheimer's disease (AD), to monitor axonal damage, astroglial activation, and synaptic degeneration, respectively. Here we performed genome-wide association study (GWAS) analyses using all three biomarkers as outcome. Methods: DNA and cerebrospinal fluid (CSF) samples originated from the European Medical Information Framework AD Multimodal Biomarker Discovery (EMIF-AD MBD) study. Overlapping genotype/phenotype data were available for n=671 (NF-L), 677 (YKL-40), and 672 (Ng) individuals. GWAS analyses applied linear regression models adjusting for relevant covariates. Findings: We identify novel genome-wide significant associations with markers in TMEM106B and CSF levels of NF-L. Additional novel signals were observed with DNA variants in CPOX and CSF levels of YKL-40. Lastly, we confirmed previous work suggesting that YKL-40 levels are regulated by cis protein quantitative trait loci (pQTL) in CHI3L1. Interpretation: Our study provides important new insights into the genetic architecture underlying inter-individual variation in all three tested AD-related CSF biomarkers. In particular, our data shed light on the sequence of events regarding the initiation and progression of neuropathological processes relevant in AD.

中文翻译：

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TMEM106B和CPOX是脑脊液阿尔茨海默氏病生物标志物水平的遗传决定因素

背景：神经丝光（NF-L），几丁质酶3样蛋白1（YKL-40）和神经颗粒蛋白（Ng）被用作阿尔茨海默氏病（AD）的生物标志物，以监测轴突损伤，星形胶质细胞活化和突触变性。 ， 分别。在这里，我们使用所有三个生物标记物作为结果进行了全基因组关联研究（GWAS）分析。方法：DNA和脑脊液（CSF）样品源自欧洲医学信息框架AD多峰生物标志物发现（EMIF-AD MBD）研究。重叠的基因型/表型数据可用于n = 671（NF-L），677（YKL-40）和672（Ng）个体。GWAS分析应用的线性回归模型，对相关协变量进行调整。发现：我们确定与TMEM106B和NF-L的CSF水平中的标志物存在新的全基因组显着关联。在CPKL和CSF中，YKL-40的DNA变体还观察到其他新​​信号。最后，我们证实了先前的工作，表明YKL-40水平受CHI3L1中的顺式蛋白质定量性状基因座（pQTL）调控。解释：我们的研究为所有三种与AD相关的CSF生物标志物个体间变异背后的遗传结构提供了重要的新见解。特别是，我们的数据阐明了与AD相关的神经病理学过程的发生和发展的事件序列。我们的研究为所有三种经过测试的与AD相关的CSF生物标记物中个体间变异的遗传结构提供了重要的新见解。特别是，我们的数据阐明了与AD相关的神经病理学过程的发生和发展的事件序列。我们的研究为所有三种经过测试的与AD相关的CSF生物标志物个体间变异背后的遗传结构提供了重要的新见解。特别是，我们的数据阐明了与AD相关的神经病理学过程的发生和发展的事件序列。