KRAS is the most frequently mutated oncogene in human cancer, and KRAS inhibition has been a longtime therapeutic goal. Recently, inhibitors (G12C-Is) that bind KRASG12C-GDP and react with Cys-12 were developed. Using new affinity reagents to monitor KRASG12C activation and inhibitor engagement, we found that, reflecting its action upstream of SOS1/2, SHP2 inhibitors (SHP2-Is) increased KRAS-GDP occupancy, enhancing G12C-I efficacy. SHP2-Is abrogated feedback signaling by multiple RTKs and blocked adaptive resistance to G12C-Is in vitro, in xenografts, and in syngeneic KRASG12C-mutant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and non-small cell lung cancer (NSCLC) models. Biochemical analysis revealed enhanced suppression of ERK-, MYC-, anti-apoptotic-, and cell-cycle genes, and increased pro-apoptotic gene expression in tumors from combination-treated mice. SHP2-I/G12C-I also evoked favorable changes in the immune microenvironment, decreasing myeloid suppressor cells, increasing CD8+ T cells, and sensitizing tumors to PD-1 blockade. Experiments using cells expressing inhibitor-resistant SHP2 showed that SHP2 inhibition in PDAC cells is required for tumor regression and remodeling of the immune microenvironment, but also revealed direct inhibitory effects on angiogenesis resulting in decreased tumor vascularity. Our results demonstrate that SHP2-I/G12C-I combinations confer a substantial survival benefit in PDAC and NSCLC and identify additional combination strategies for enhancing the efficacy of G12C-Is.

中文翻译：

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SHP2抑制废除对KRASG12C抑制的自适应抗性，并重塑KRAS突变型肿瘤的肿瘤微环境。

KRAS是人类癌症中最常见的致癌基因，而抑制KRAS一直是长期的治疗目标。最近，开发了结合KRASG12C-GDP并与Cys-12反应的抑制剂（G12C-Is）。使用新的亲和试剂监测KRASG12C的活化和抑制剂的参与，我们发现，反映其在SOS1 / 2上游的作用，SHP2抑制剂（SHP2-Is）增加了KRAS-GDP的占有率，增强了G12C-1的功效。在体外，异种移植以及同基因KRASG12C突变型胰腺导管腺癌（PDAC）和非小细胞肺癌（NSCLC）模型中，SHP2-I通过多个RTK消除了反馈信号，并阻断了对G12C-Is的适应性抵抗。生化分析显示对ERK，MYC，抗凋亡和细胞周期基因的抑制作用增强，和联合治疗小鼠的肿瘤中促凋亡基因表达增加。SHP2-I / G12C-I还引起免疫微环境的有利变化，减少髓样抑制细胞，增加CD8 + T细胞，并使肿瘤对PD-1阻断敏感。使用表达抗抑制剂SHP2的细胞进行的实验表明，PDAC细胞中的SHP2抑制是肿瘤消退和免疫微环境重塑所必需的，但同时也显示了对血管生成的直接抑制作用，导致肿瘤血管减少。我们的结果表明，SHP2-I / G12C-I组合在PDAC和NSCLC中具有实质性的生存获益，并确定了增强G12C-Is功效的其他组合策略。减少髓样抑制细胞，增加CD8 + T细胞，并使肿瘤对PD-1阻断敏感。使用表达抗抑制剂SHP2的细胞进行的实验表明，PDAC细胞中的SHP2抑制是肿瘤消退和免疫微环境重塑所必需的，但同时也显示了对血管生成的直接抑制作用，导致肿瘤血管减少。我们的结果表明，SHP2-I / G12C-I组合在PDAC和NSCLC中具有实质性的生存获益，并确定了增强G12C-Is功效的其他组合策略。减少髓样抑制细胞，增加CD8 + T细胞，并使肿瘤对PD-1阻断敏感。使用表达抗抑制剂SHP2的细胞进行的实验表明，PDAC细胞中的SHP2抑制是肿瘤消退和免疫微环境重塑所必需的，但同时也显示了对血管生成的直接抑制作用，导致肿瘤血管减少。我们的结果表明，SHP2-I / G12C-I组合在PDAC和NSCLC中具有实质性的生存获益，并确定了增强G12C-Is功效的其他组合策略。但也显示出对血管生成的直接抑制作用，导致肿瘤血管减少。我们的结果表明，SHP2-I / G12C-I组合在PDAC和NSCLC中具有实质性的生存获益，并确定了增强G12C-Is功效的其他组合策略。而且还显示出对血管生成的直接抑制作用，导致肿瘤血管减少。我们的结果表明，SHP2-I / G12C-I组合在PDAC和NSCLC中具有实质性的生存获益，并确定了增强G12C-Is功效的其他组合策略。