Intra-tumor heterogeneity in lymphoid malignancies is articulated around several fundamentals, encompassing selection of genetic subclonal events and epigenetic regulation of transcriptional programs. Clonally-related neoplastic cell populations are unsteadily subjected to immune editing and metabolic adaptations within different tissue microenvironments. How tissue-intrinsic mesenchymal determinants impact on the diversification of aggressive lymphomas is still unknown. In this study we adopted the established A20 line-based model of Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL), to investigate the intra-tumor heterogeneity associated with the infiltration of different tissue microenvironments and the specific mesenchymal modifications that characterize stromal adaptation to lymphoma seeding. Combining in situ quantitative immunophenotypical analyses and RNA sequencing, we found that the tissue microenvironment casts a relevant influence over A20 transcriptional landscape also impacting on Myc and DNA damage response programs. Extending the investigation to mice deficient for the matricellular protein Sparc, a stromal determinant endowed with a strong prognostic significance in human DLBCL, we demonstrated a different immune imprint on A20 cells related to stromal Sparc proficiency. The study provides the first evidence of human DLBCL intra-lesional heterogeneity arising from diversified mesenchymal contextures and impacting on MYC expression, advancing the challenge for resolving intra-tumor heterogeneity probing stromal/immune interfaces.

中文翻译：

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弥漫性大B细胞淋巴瘤的肿瘤内异质性涉及诱导多种基质-肿瘤界面

淋巴恶性肿瘤的肿瘤内异质性围绕几个基本原理进行了阐述，包括基因亚克隆事件的选择和转录程序的表观遗传调控。克隆相关的肿瘤细胞群体在不同的组织微环境中不稳定地进行免疫编辑和代谢适应。组织内间质决定簇如何影响侵袭性淋巴瘤的多样性仍是未知的。在这项研究中，我们采用已建立的基于A20线的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）模型，以研究与不同组织微环境浸润相关的肿瘤内异质性以及表征基质对淋巴瘤播种适应性的特定间充质修饰。结合原位定量免疫表型分析和RNA测序，我们发现组织微环境对A20转录景观产生了相关影响，也影响了Myc和DNA损伤反应程序。将研究扩展到缺乏基质细胞蛋白Sparc（一种在人DLBCL中具有很强的预后意义的基质决定因素）的小鼠，我们证明了与基质Sparc能力相关的A20细胞具有不同的免疫印迹。这项研究提供了人类DLBCL病灶内异质性的第一个证据，该异质性源于多样化的间充质背景，并影响MYC表达，从而为解决肿瘤内异质性探索基质/免疫界面提出了挑战。我们发现组织微环境对A20转录景观产生了相关影响，也影响了Myc和DNA损伤应答程序。将研究扩展到缺乏基质细胞蛋白Sparc（一种在人DLBCL中具有很强的预后意义的基质决定因素）的小鼠，我们证明了与基质Sparc能力相关的A20细胞具有不同的免疫印迹。这项研究提供了人类DLBCL病灶内异质性的第一个证据，该异质性源于多样化的间充质背景，并影响MYC表达，从而为解决肿瘤内异质性探索基质/免疫界面提出了挑战。我们发现组织微环境对A20转录景观产生了相关影响，也影响了Myc和DNA损伤应答程序。将研究扩展到缺乏基质细胞蛋白Sparc（一种在人DLBCL中具有很强的预后意义的基质决定因素）的小鼠，我们证明了与基质Sparc能力相关的A20细胞具有不同的免疫印迹。这项研究提供了人类DLBCL病灶内异质性的第一个证据，该异质性源于多样化的间充质背景，并影响MYC表达，从而为解决肿瘤内异质性探索基质/免疫界面提出了挑战。作为在人DLBCL中具有很强的预后意义的基质决定因素，我们证明了与基质Sparc能力相关的A20细胞具有不同的免疫印迹。这项研究提供了人类DLBCL病灶内异质性的第一个证据，该异质性源于多样化的间充质背景，并影响MYC表达，为解决肿瘤内异质性探测基质/免疫界面提出了挑战。在人类DLBCL中具有很强的预后意义的基质决定簇，我们证明了与基质Sparc能力相关的A20细胞具有不同的免疫印迹。这项研究提供了人类DLBCL病灶内异质性的第一个证据，该异质性源于多样化的间充质背景，并影响MYC表达，从而为解决肿瘤内异质性探索基质/免疫界面提出了挑战。