The prediction of host-guest binding affinities with computational modelling is still a challenging task. In the 7^th statistical assessment of the modeling of proteins and ligands (SAMPL) challenge, a new host named TrimerTrip is synthesized and the thermodynamic parameters of 16 structurally diverse guests binding to the host are characterized. The challenge provides only structures of the host and the guests, which indicates that the predictions of both the binding poses and the binding affinities are under assessment. In this work, starting from the binding poses obtained from our previous enhanced sampling simulations in the configurational space, we perform extensive alchemical and end-point free energy calculations to calculate the host-guest binding affinities. The alchemical predictions with two widely accepted charge schemes (i.e. AM1-BCC and RESP) are in good agreement with the experimental reference, while the end-point estimates show significant deviations. Surprisingly, the end-point MM/PBSA method seems very powerful in reproducing the experimental rank of binding affinities. Although the length of our simulations is already very long and the intermediate spacing is very dense, the convergence behavior is not very good, which may arise from the flexibility of the host molecule. Enhanced sampling techniques in the configurational space may be required to obtain fully converged sampling. Further, as the length of sampling in alchemical free energy calculations already achieves several hundred ns, performing direct simulations of the binding/unbinding event in the physical space could be more useful and insightful. More details about the binding pathway and mechanism could be obtained in this way.

用计算模型预测主客体结合亲和力仍然是一项艰巨的任务。在7^个 蛋白质和配体建模挑战的统计评估（SAMPL），合成了一个名为TrimerTrip的新宿主，并表征了与该宿主结合的16种结构多样的客体的热力学参数。挑战仅提供主人和宾客的结构，这表明绑定姿势和绑定亲和力的预测正在评估中。在这项工作中，从在构造空间中从先前的增强采样模拟获得的绑定姿势开始，我们执行大量的炼金术和端点自由能计算，以计算宿主与客体的结合亲和力。两种广泛接受的充电方案（即AM1-BCC和RESP）对炼金术的预测与实验参考非常吻合，而终点估计值显示出明显的偏差。出人意料的是，端点MM / PBSA方法在重现结合亲和力的实验等级方面似乎非常强大。尽管我们的模拟时间已经很长并且中间间隔非常紧密，但是收敛行为不是很好，这可能是由于主体分子的柔韧性引起的。为了获得完全收敛的采样，可能需要在配置空间中使用增强的采样技术。此外，由于炼金术自由能计算中的采样长度已达到数百ns，因此对物理空间中的结合/解离事件进行直接模拟可能会更加有用和有见地。以这种方式可以获得关于结合途径和机制的更多细节。端点MM / PBSA方法在重现结合亲和力的实验等级方面似乎非常强大。尽管我们的模拟时间已经很长并且中间间隔非常紧密，但是收敛行为不是很好，这可能是由于主体分子的柔韧性引起的。为了获得完全收敛的采样，可能需要在配置空间中使用增强的采样技术。此外，由于炼金术自由能计算中的采样长度已达到数百ns，因此对物理空间中的结合/解离事件进行直接模拟可能会更加有用和有见地。以这种方式可以获得关于结合途径和机制的更多细节。端点MM / PBSA方法在重现结合亲和力的实验等级方面似乎非常强大。尽管我们的模拟时间已经很长并且中间间隔非常紧密，但是收敛行为不是很好，这可能是由于主体分子的柔韧性引起的。为了获得完全收敛的采样，可能需要在配置空间中使用增强的采样技术。此外，由于炼金术自由能计算中的采样长度已达到数百ns，因此对物理空间中的结合/解离事件进行直接模拟可能会更加有用和有见地。以这种方式可以获得关于结合途径和机制的更多细节。尽管我们的模拟时间已经很长并且中间间隔非常紧密，但是收敛行为不是很好，这可能是由于主体分子的柔韧性引起的。为了获得完全收敛的采样，可能需要在配置空间中使用增强的采样技术。此外，由于炼金术自由能计算中的采样长度已达到数百ns，因此对物理空间中的结合/解离事件进行直接模拟可能会更加有用和有见地。以这种方式可以获得关于结合途径和机制的更多细节。尽管我们的模拟时间已经很长并且中间间隔非常紧密，但是收敛行为不是很好，这可能是由于主体分子的柔韧性引起的。为了获得完全收敛的采样，可能需要在配置空间中使用增强的采样技术。此外，由于炼金术自由能计算中的采样长度已达到数百ns，因此对物理空间中的结合/解离事件进行直接模拟可能会更加有用和有见地。以这种方式可以获得关于结合途径和机制的更多细节。为了获得完全收敛的采样，可能需要在配置空间中使用增强的采样技术。此外，由于炼金术自由能计算中的采样长度已达到数百ns，因此对物理空间中的结合/解离事件进行直接模拟可能会更加有用和有见地。以这种方式可以获得关于结合途径和机制的更多细节。为了获得完全收敛的采样，可能需要在配置空间中使用增强的采样技术。此外，由于炼金术自由能计算中的采样长度已达到数百ns，因此对物理空间中的结合/解离事件进行直接模拟可能会更加有用和有见地。以这种方式可以获得关于结合途径和机制的更多细节。