COVID-19 is an infectious disease caused by SARS-CoV-2, which enters host cells via the cell surface proteins ACE2 and TMPRSS2. Using a variety of normal and malignant models and tissues from the aerodigestive and respiratory tracts, we investigated the expression and regulation of ACE2 and TMPRSS2. We find that ACE2 expression is restricted to a select population of highly epithelial cells. Notably, infection with SARS-CoV-2 in cancer cell lines, bronchial organoids, and patient nasal epithelium, induces metabolic and transcriptional changes consistent with epithelial to mesenchymal transition (EMT), including upregulation of ZEB1 and AXL, resulting in an increased EMT score. Additionally, a transcriptional loss of genes associated with tight junction function occurs with SARS-CoV-2 infection. The SARS-CoV-2 receptor, ACE2, is repressed by EMT via TGFbeta, ZEB1 overexpression and onset of EGFR TKI inhibitor resistance. This suggests a novel model of SARS-CoV-2 pathogenesis in which infected cells shift toward an increasingly mesenchymal state, associated with a loss of tight junction components with acute respiratory distress syndrome-protective effects. AXL-inhibition and ZEB1-reduction, as with bemcentinib, offers a potential strategy to reverse this effect. These observations highlight the utility of aerodigestive and, especially, lung cancer model systems in exploring the pathogenesis of SARS-CoV-2 and other respiratory viruses, and offer important insights into the potential mechanisms underlying the morbidity and mortality of COVID-19 in healthy patients and cancer patients alike.

中文翻译：

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肺癌模型显示 SARS-CoV-2 诱导的 EMT 有助于 COVID-19 的病理生理学

COVID-19 是一种由 SARS-CoV-2 引起的传染病，它通过细胞表面蛋白 ACE2 和 TMPRSS2 进入宿主细胞。使用来自呼吸消化道和呼吸道的各种正常和恶性模型和组织，我们研究了 ACE2 和 TMPRSS2 的表达和调控。我们发现 ACE2 表达仅限于选择的高度上皮细胞群。值得注意的是，在癌细胞系、支气管类器官和患者鼻上皮中感染 SARS-CoV-2 会诱导与上皮间质转化 (EMT) 一致的代谢和转录变化，包括 ZEB1 和 AXL 的上调，从而导致 EMT 评分增加. 此外，与紧密连接功能相关的基因的转录丢失与 SARS-CoV-2 感染有关。SARS-CoV-2 受体 ACE2，被 EMT 通过 TGFbeta、ZEB1 过表达和 EGFR TKI 抑制剂耐药性抑制。这表明了一种新的 SARS-CoV-2 发病机制模型，其中受感染的细胞向越来越多的间充质状态转变，与具有急性呼吸窘迫综合征保护作用的紧密连接成分的丧失有关。与 bemcentinib 一样，AXL 抑制和 ZEB1 减少提供了一种逆转这种效应的潜在策略。这些观察结果突出了呼吸消化，尤其是肺癌模型系统在探索 SARS-CoV-2 和其他呼吸道病毒发病机制中的实用性，并为健康患者 COVID-19 发病率和死亡率的潜在机制提供了重要见解和癌症患者一样。这表明了一种新的 SARS-CoV-2 发病机制模型，其中受感染的细胞向越来越多的间充质状态转变，与具有急性呼吸窘迫综合征保护作用的紧密连接成分的丧失有关。与 bemcentinib 一样，AXL 抑制和 ZEB1 减少提供了一种逆转这种效应的潜在策略。这些观察结果突出了呼吸消化，尤其是肺癌模型系统在探索 SARS-CoV-2 和其他呼吸道病毒发病机制中的实用性，并为健康患者 COVID-19 发病率和死亡率的潜在机制提供了重要见解和癌症患者一样。这表明了一种新的 SARS-CoV-2 发病机制模型，其中受感染的细胞向越来越多的间充质状态转变，与具有急性呼吸窘迫综合征保护作用的紧密连接成分的丧失有关。与 bemcentinib 一样，AXL 抑制和 ZEB1 减少提供了一种逆转这种效应的潜在策略。这些观察结果突出了呼吸消化，尤其是肺癌模型系统在探索 SARS-CoV-2 和其他呼吸道病毒发病机制中的实用性，并为健康患者 COVID-19 发病率和死亡率的潜在机制提供了重要见解和癌症患者一样。与具有急性呼吸窘迫综合征保护作用的紧密连接成分的丧失有关。与 bemcentinib 一样，AXL 抑制和 ZEB1 减少提供了一种逆转这种效应的潜在策略。这些观察结果突出了呼吸消化，尤其是肺癌模型系统在探索 SARS-CoV-2 和其他呼吸道病毒发病机制中的实用性，并为健康患者 COVID-19 发病率和死亡率的潜在机制提供了重要见解和癌症患者一样。与具有急性呼吸窘迫综合征保护作用的紧密连接成分的丧失有关。与 bemcentinib 一样，AXL 抑制和 ZEB1 减少提供了一种逆转这种效应的潜在策略。这些观察结果突出了呼吸消化，尤其是肺癌模型系统在探索 SARS-CoV-2 和其他呼吸道病毒发病机制中的实用性，并为健康患者 COVID-19 发病率和死亡率的潜在机制提供了重要见解和癌症患者一样。