Atopic dermatitis (eczema) is a type of inflammation of the skin, which presents with itchy, red, swollen, and cracked skin. The high global incidence of atopic dermatitis makes it one of the major skin diseases threatening public health. Sphingosylphosphorylcholine (SPC) and sphingosine-1-phosphate (S1P) act as pro-inflammatory mediators, as an angiogenesis factor and a mitogen in skin fibroblasts, respectively, both of which are important biological responses to atopic dermatitis. The SPC level is known to be elevated in atopic dermatitis, resulting from abnormal expression of sphingomyelin (SM) deacylase, accompanied by a deficiency in ceramide. Also, S1P and its receptor, sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P1) are important targets in treating atopic dermatitis. In this study, we found a novel antagonist of SPC and S1P1, KRO-105714, by screening 10,000 compounds. To screen the compounds, we used an SPC-induced cell proliferation assay based on a high-throughput screening (HTS) system and a human S1P1 protein-based [35S]-GTPγS binding assay. In addition, we confirmed the inhibitory effects of KRO-105714 on atopic dermatitis through related cell-based assays, including a tube formation assay, a cell migration assay, and an ELISA assay on inflammatory cytokines. Finally, we confirmed that KRO-105714 alleviates atopic dermatitis symptoms in a series of mouse models. Taken together, our data suggest that SPC and S1P1 antagonist KRO-105714 has the potential to alleviate atopic dermatitis.

中文翻译：

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一种新型鞘氨醇磷酸胆碱和鞘氨醇-1-磷酸受体 1 拮抗剂 KRO-105714，用于缓解特应性皮炎。

特应性皮炎（湿疹）是一种皮肤炎症，表现为皮肤发痒、发红、肿胀和开裂。特应性皮炎在全球的高发病率使其成为威胁公众健康的主要皮肤病之一。鞘氨醇磷酸胆碱 (SPC) 和 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 分别作为促炎介质、皮肤成纤维细胞中的血管生成因子和有丝分裂原，这两者都是对特应性皮炎的重要生物学反应。已知 SPC 水平在特应性皮炎中升高，这是由鞘磷脂 (SM) 脱酰基酶的异常表达引起的，并伴有神经酰胺的缺乏。此外，S1P 及其受体 1-磷酸鞘氨醇受体 1 (S1P1) 是治疗特应性皮炎的重要靶点。在这项研究中，我们发现了一种新的 SPC 和 S1P1 拮抗剂 KRO-105714，通过筛选 10,000 种化合物。为了筛选化合物，我们使用了基于高通量筛选 (HTS) 系统的 SPC 诱导的细胞增殖试验和基于人 S1P1 蛋白的 [35S]-GTPγS 结合试验。此外，我们通过相关的基于细胞的试验证实了 KRO-105714 对特应性皮炎的抑制作用，包括管形成试验、细胞迁移试验和炎症细胞因子的 ELISA 试验。最后，我们证实 KRO-105714 在一系列小鼠模型中减轻了特应性皮炎症状。总之，我们的数据表明 SPC 和 S1P1 拮抗剂 KRO-105714 具有缓解特应性皮炎的潜力。我们使用了基于高通量筛选 (HTS) 系统的 SPC 诱导的细胞增殖试验和基于人 S1P1 蛋白的 [35S]-GTPγS 结合试验。此外，我们通过相关的基于细胞的试验证实了 KRO-105714 对特应性皮炎的抑制作用，包括管形成试验、细胞迁移试验和炎症细胞因子的 ELISA 试验。最后，我们证实 KRO-105714 在一系列小鼠模型中减轻了特应性皮炎症状。总之，我们的数据表明 SPC 和 S1P1 拮抗剂 KRO-105714 具有缓解特应性皮炎的潜力。我们使用了基于高通量筛选 (HTS) 系统的 SPC 诱导的细胞增殖试验和基于人 S1P1 蛋白的 [35S]-GTPγS 结合试验。此外，我们通过相关的基于细胞的试验证实了 KRO-105714 对特应性皮炎的抑制作用，包括管形成试验、细胞迁移试验和炎症细胞因子的 ELISA 试验。最后，我们证实 KRO-105714 在一系列小鼠模型中减轻了特应性皮炎症状。总之，我们的数据表明 SPC 和 S1P1 拮抗剂 KRO-105714 具有缓解特应性皮炎的潜力。我们证实 KRO-105714 在一系列小鼠模型中减轻了特应性皮炎症状。总之，我们的数据表明 SPC 和 S1P1 拮抗剂 KRO-105714 具有缓解特应性皮炎的潜力。我们证实 KRO-105714 在一系列小鼠模型中减轻了特应性皮炎症状。总之，我们的数据表明 SPC 和 S1P1 拮抗剂 KRO-105714 具有缓解特应性皮炎的潜力。