Understanding and prevention of unwanted changes of a pharmaceutical formulation during the production process is part of the critical requirements for the successful approval of a new drug product. Polymer-based formulations, so-called amorphous solid dispersions (ASDs), are often produced via solvent-based processes. In such processes, active pharmaceutical ingredients (APIs) and polymers are first dissolved in a solvent or solvent mixture, then the solvent is evaporated, for example, via spray drying or rotary evaporation. During the drying step, unwanted liquid–liquid phase separation may occur, leading to polymer-rich and API-rich regions with crystallization potential, and thus, heterogeneities and a two-phasic system in the final ASD. Phase separation in ASDs may impact their bioperformance because of the locally higher degree of API supersaturation. Although it is known that the choice of the solvent plays an important role in the formation of heterogeneities, solvent-impact on ASD drying and eventual product quality is often neglected in the process design. This study aims to investigate for the first time the phase behavior and drying process of API/polymer/solvents systems from a thermodynamic perspective. Unwanted phase changes during the drying process of the ASD containing hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate and naproxen prepared from acetone/water or ethanol/water solvent mixtures were predicted using the thermodynamic model PC-SAFT. The predicted phase behavior and drying curves were successfully validated by confocal Raman spectroscopy.

中文翻译：

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干燥过程中溶剂对非晶态固体分散体相分离的热力学建模。

在生产过程中了解和防止药物制剂发生不必要的变化是成功批准新药品的关键要求的一部分。基于聚合物的配方，即所谓的无定形固体分散体（ASD），通常是通过基于溶剂的工艺来生产的。在这样的方法中，首先将活性药物成分（API）和聚合物溶解在溶剂或溶剂混合物中，然后例如通过喷雾干燥或旋转蒸发将溶剂蒸发。在干燥步骤中，可能会发生不必要的液相分离，从而导致具有结晶潜力的聚合物富集区和API富集区，因此最终ASD中会出现异相和两相系统。由于局部过高的API过饱和度，ASD中的相分离可能会影响其生物性能。尽管已知溶剂的选择在异质性的形成中起着重要作用，但溶剂对ASD干燥的影响以及最终的产品质量通常在工艺设计中被忽略。这项研究旨在从热力学角度首次研究API /聚合物/溶剂系统的相行为和干燥过程。使用热力学模型PC-SAFT预测了由丙酮/水或乙醇/水溶剂混合物制得的含有羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯和萘普生的ASD干燥过程中不需要的相变。通过共聚焦拉曼光谱法成功地验证了预测的相行为和干燥曲线。尽管已知溶剂的选择在异质性的形成中起着重要作用，但是溶剂对ASD干燥的影响以及最终的产品质量在工艺设计中往往被忽略。这项研究旨在从热力学角度首次研究API /聚合物/溶剂系统的相行为和干燥过程。使用热力学模型PC-SAFT预测了由丙酮/水或乙醇/水溶剂混合物制得的含有羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯和萘普生的ASD干燥过程中不需要的相变。通过共聚焦拉曼光谱法成功地验证了预测的相行为和干燥曲线。尽管已知溶剂的选择在异质性的形成中起着重要作用，但是溶剂对ASD干燥的影响以及最终的产品质量在工艺设计中往往被忽略。这项研究旨在从热力学角度首次研究API /聚合物/溶剂系统的相行为和干燥过程。使用热力学模型PC-SAFT预测了由丙酮/水或乙醇/水溶剂混合物制得的含有羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯和萘普生的ASD干燥过程中不需要的相变。通过共聚焦拉曼光谱法成功地验证了预测的相行为和干燥曲线。溶剂对ASD干燥的影响以及最终产品质量通常在工艺设计中被忽略。这项研究旨在从热力学角度首次研究API /聚合物/溶剂系统的相行为和干燥过程。使用热力学模型PC-SAFT预测了由丙酮/水或乙醇/水溶剂混合物制得的含有羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯和萘普生的ASD干燥过程中不需要的相变。通过共聚焦拉曼光谱法成功地验证了预测的相行为和干燥曲线。溶剂对ASD干燥的影响以及最终产品质量通常在工艺设计中被忽略。这项研究旨在从热力学角度首次研究API /聚合物/溶剂系统的相行为和干燥过程。使用热力学模型PC-SAFT预测了由丙酮/水或乙醇/水溶剂混合物制得的含有羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯和萘普生的ASD干燥过程中不需要的相变。通过共聚焦拉曼光谱法成功地验证了预测的相行为和干燥曲线。使用热力学模型PC-SAFT预测了由丙酮/水或乙醇/水溶剂混合物制得的含有羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯和萘普生的ASD干燥过程中不需要的相变。通过共聚焦拉曼光谱法成功地验证了预测的相行为和干燥曲线。使用热力学模型PC-SAFT预测了由丙酮/水或乙醇/水溶剂混合物制得的含有羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯和萘普生的ASD干燥过程中不需要的相变。通过共聚焦拉曼光谱法成功地验证了预测的相行为和干燥曲线。