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Hydroxylated Rotenoids Selectively Inhibit the Proliferation of Prostate Cancer Cells.
Journal of Natural Products ( IF 3.3 ) Pub Date : 2020-05-27 , DOI: 10.1021/acs.jnatprod.9b01224 David A Russell 1 , Hannah R Bridges 2 , Riccardo Serreli 2 , Sarah L Kidd 1 , Natalia Mateu 1 , Thomas J Osberger 1 , Hannah F Sore 1 , Judy Hirst 2 , David R Spring 1
Journal of Natural Products ( IF 3.3 ) Pub Date : 2020-05-27 , DOI: 10.1021/acs.jnatprod.9b01224 David A Russell 1 , Hannah R Bridges 2 , Riccardo Serreli 2 , Sarah L Kidd 1 , Natalia Mateu 1 , Thomas J Osberger 1 , Hannah F Sore 1 , Judy Hirst 2 , David R Spring 1
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Prostate cancer is one of the leading causes of cancer-related death in men. The identification of new therapeutics to selectively target prostate cancer cells is therefore vital. Recently, the rotenoids rotenone (1) and deguelin (2) were reported to selectively kill prostate cancer cells, and the inhibition of mitochondrial complex I was established as essential to their mechanism of action. However, these hydrophobic rotenoids readily cross the blood–brain barrier and induce symptoms characteristic of Parkinson’s disease in animals. Since hydroxylated derivatives of 1 and 2 are more hydrophilic and less likely to readily cross the blood–brain barrier, 29 natural and unnatural hydroxylated derivatives of 1 and 2 were synthesized for evaluation. The inhibitory potency (IC50) of each derivative against complex I was measured, and its hydrophobicity (Slog10P) predicted. Amorphigenin (3), dalpanol (4), dihydroamorphigenin (5), and amorphigenol (6) were selected and evaluated in cell-based assays using C4-2 and C4-2B prostate cancer cells alongside control PNT2 prostate cells. These rotenoids inhibit complex I in cells, decrease oxygen consumption, and selectively inhibit the proliferation of prostate cancer cells, leaving control cells unaffected. The greatest selectivity and antiproliferative effects were observed with 3 and 5. The data highlight these molecules as promising therapeutic candidates for further evaluation in prostate cancer models.
中文翻译：
羟基化鱼藤素选择性抑制前列腺癌细胞的增殖。
前列腺癌是男性癌症相关死亡的主要原因之一。因此，确定选择性靶向前列腺癌细胞的新疗法至关重要。最近，据报道，类鱼藤素鱼藤酮 ( 1 ) 和鱼藤素 ( 2 ) 可以选择性杀死前列腺癌细胞，并且确定线粒体复合物 I 的抑制对其作用机制至关重要。然而，这些疏水性鱼色素很容易穿过血脑屏障，并在动物中诱发帕金森病的特征症状。由于1和2的羟基化衍生物更亲水并且不太可能轻易穿过血脑屏障，因此合成了29种1和2的天然和非天然羟基化衍生物用于评估。测量了每种衍生物对复合物I的抑制效力(IC 50 )，并预测其疏水性(Slog 10 P)。选择 Amorphigenin ( 3 )、dalpanol ( 4 )、二氢 amorphigenin ( 5 ) 和 amorphigenol ( 6 )，并使用 C4-2 和 C4-2B 前列腺癌细胞以及对照 PNT2 前列腺细胞在基于细胞的测定中进行评估。这些类鱼色素抑制细胞中的复合物 I，减少耗氧量，并选择性地抑制前列腺癌细胞的增殖，而对照细胞不受影响。 3和5观察到最大的选择性和抗增殖作用。这些数据强调这些分子是有前途的治疗候选药物，可在前列腺癌模型中进行进一步评估。
更新日期：2020-06-26
中文翻译：
羟基化鱼藤素选择性抑制前列腺癌细胞的增殖。
前列腺癌是男性癌症相关死亡的主要原因之一。因此，确定选择性靶向前列腺癌细胞的新疗法至关重要。最近，据报道，类鱼藤素鱼藤酮 ( 1 ) 和鱼藤素 ( 2 ) 可以选择性杀死前列腺癌细胞，并且确定线粒体复合物 I 的抑制对其作用机制至关重要。然而，这些疏水性鱼色素很容易穿过血脑屏障，并在动物中诱发帕金森病的特征症状。由于1和2的羟基化衍生物更亲水并且不太可能轻易穿过血脑屏障，因此合成了29种1和2的天然和非天然羟基化衍生物用于评估。测量了每种衍生物对复合物I的抑制效力(IC 50 )，并预测其疏水性(Slog 10 P)。选择 Amorphigenin ( 3 )、dalpanol ( 4 )、二氢 amorphigenin ( 5 ) 和 amorphigenol ( 6 )，并使用 C4-2 和 C4-2B 前列腺癌细胞以及对照 PNT2 前列腺细胞在基于细胞的测定中进行评估。这些类鱼色素抑制细胞中的复合物 I，减少耗氧量，并选择性地抑制前列腺癌细胞的增殖，而对照细胞不受影响。 3和5观察到最大的选择性和抗增殖作用。这些数据强调这些分子是有前途的治疗候选药物，可在前列腺癌模型中进行进一步评估。
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