The antagonism between Mdm2 and its close homolog Mdm4 (also known as MdmX) and p53 is vital for embryogenesis and organogenesis. Previously, we demonstrated that targeted disruption of Mdm2 in the Hoxb7+ ureteric bud (Ub) lineage, which gives rise to the renal collecting system, causes renal hypodysplasia culminating in perinatal lethality. In this study, we examine the unique role of Mdm4 in establishing the collecting duct system of the murine kidney. Hoxb7Cre driven loss of Mdm4 in the Ub lineage (UbMdm4-/-) disrupts branching morphogenesis and triggers UB cell apoptosis. UbMdm4-/- kidneys exhibit abnormally dilated Ub tips while the medulla is hypoplastic. These structural alterations result in secondary depletion of nephron progenitors and nascent nephrons. As a result, newborn UbMdm4-/- mice have hypo-dysplastic kidneys. Transcriptional profiling revealed downregulation of the Ret-tyrosine kinase pathway components, Gdnf, Wnt11, Sox8, Etv4 and Cxcr4 in the UbMdm4-/- mice relative to controls. Moreover, the expression levels of the canonical Wnt signaling members Axin2 and Wnt9b are downregulated. Mdm4 deletion upregulated p53 activity and p53-target gene expression including Cdkn1a (p21), Gdf15, Ccng1, PERP, and Fas. Germline loss of p53 in UbMdm4-/- mice largely rescues kidney development and terminal differentiation of the collecting duct. We conclude that Mdm4 plays a unique and vital role in Ub branching morphogenesis and collecting system development.

中文翻译：

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Mdm4 通过调节 p53 活性控制输尿管芽分支

Mdm2 与其密切同源物 Mdm4（也称为 MdmX）和 p53 之间的拮抗作用对于胚胎发生和器官发生至关重要。以前，我们证明了在 Hoxb7+ 输尿管芽 (Ub) 谱系中靶向破坏 Mdm2，导致肾集合系统，导致肾发育不良，最终导致围产期致死。在这项研究中，我们研究了 Mdm4 在建立鼠肾集合管系统中的独特作用。Hoxb7Cre 驱动 Ub 谱系 (UbMdm4-/-) 中 Mdm4 的丢失破坏分支形态发生并触发 UB 细胞凋亡。UbMdm4-/- 肾脏表现出异常扩张的 Ub 尖端，而髓质发育不良。这些结构改变导致肾单位祖细胞和新生肾单位的继发性消耗。结果，新生的 UbMdm4-/- 小鼠具有发育不良的肾脏。转录分析显示，相对于对照，UbMdm4-/- 小鼠中 Ret-酪氨酸激酶途径组分 Gdnf、Wnt11、Sox8、Etv4 和 Cxcr4 的下调。此外，经典 Wnt 信号成员 Axin2 和 Wnt9b 的表达水平被下调。Mdm4 缺失上调 p53 活性和 p53 靶基因表达，包括 Cdkn1a (p21)、Gdf15、Ccng1、PERP 和 Fas。UbMdm4-/- 小鼠中 p53 的种系缺失在很大程度上挽救了肾脏发育和集合管的终末分化。我们得出结论，Mdm4 在 Ub 分支形态发生和收集系统发育中起着独特而重要的作用。经典 Wnt 信号成员 Axin2 和 Wnt9b 的表达水平被下调。Mdm4 缺失上调 p53 活性和 p53 靶基因表达，包括 Cdkn1a (p21)、Gdf15、Ccng1、PERP 和 Fas。UbMdm4-/- 小鼠中 p53 的种系缺失在很大程度上挽救了肾脏发育和集合管的终末分化。我们得出结论，Mdm4 在 Ub 分支形态发生和收集系统发育中起着独特而重要的作用。经典 Wnt 信号成员 Axin2 和 Wnt9b 的表达水平被下调。Mdm4 缺失上调 p53 活性和 p53 靶基因表达，包括 Cdkn1a (p21)、Gdf15、Ccng1、PERP 和 Fas。UbMdm4-/- 小鼠中 p53 的种系缺失在很大程度上挽救了肾脏发育和集合管的终末分化。我们得出结论，Mdm4 在 Ub 分支形态发生和收集系统发育中起着独特而重要的作用。