Background: Maturity-onset diabetes of the young (MODY) is a group of dominantly inherited monogenic diabetes, with HNF4A-MODY, GCK-MODY and HNF1A-MODY being the three most common genes responsible. Molecular diagnosis of MODY is important for precise treatment. While a DNA variant causing MODY can be assessed by the criteria of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) guidelines, gene-specific assessment of disease-causing mutations is important to differentiate between the MODY subtypes. As the ACMG criteria were not originally designed for machine learning algorithms, they are not true independent variables. Methods: In this study, we applied machine learning models for interpretation of DNA variants in MODY genes defined by the ACMG criteria based on Human Gene Mutation Database (HGMD) and ClinVar. Results: The results show highly predictive abilities with accuracy over 95%, suggest that this model could serve as a fast, gene-specific method for physicians or genetic counselors assisting with diagnosis and reporting, especially when confronted by contradictory ACMG criteria. Also, the weight of the ACMG criteria shows gene specificity which advocates for the application of machine learning methods with the ACMG criteria to capture the most relevant information for each disease-related variant. Conclusion: Our results highlight the need for different weights of the ACMG criteria in relation with different MODY genes for accurate functional classification. For proof of principle, we applied the ACMG criteria as feature vectors in a machine learning model obtaining precision-based result.

中文翻译：

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机器学习基于ACMG标准解释年轻基因成熟型糖尿病的DNA变异

背景：年轻的成熟期糖尿病（MODY）是一组遗传性很强的单基因糖尿病，其中HNF4A-MODY，GCK-MODY和HNF1A-MODY是最常见的三个基因。MODY的分子诊断对于精确治疗很重要。虽然可以根据美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）指南的标准评估引起MODY的DNA变体，但对引起疾病的突变进行基因特异性评估对于区分MODY亚型非常重要。由于ACMG标准最初并不是为机器学习算法设计的，因此它们不是真正的自变量。方法：在这项研究中，我们应用了机器学习模型来解释MODY基因中的DNA变体，该基因由ACMG标准基于人类基因突变数据库（HGMD）和ClinVar定义。结果：结果表明，该模型具有很高的预测能力，准确率超过95％，这表明该模型可以作为一种快速，针对特定基因的方法，帮助医师或遗传咨询师协助诊断和报告，尤其是在面对相互矛盾的ACMG标准时。同样，ACMG标准的权重显示了基因特异性，该基因主张使用带有ACMG标准的机器学习方法来捕获每种疾病相关变体的最相关信息。结论：我们的结果强调了针对不同的MODY基因需要不同权重的ACMG标准以进行准确的功能分类。为了证明原理，我们将ACMG标准作为特征向量应用到了基于精度的机器学习模型中。提示该模型可以作为一种快速的，针对基因的方法，用于协助医生或遗传咨询师进行诊断和报告，尤其是在面对相互矛盾的ACMG标准时。同样，ACMG标准的权重显示了基因特异性，该基因主张使用带有ACMG标准的机器学习方法来捕获每种疾病相关变体的最相关信息。结论：我们的结果强调了针对不同的MODY基因需要不同权重的ACMG标准以进行准确的功能分类。为了证明原理，我们将ACMG标准作为特征向量应用到了基于精度的机器学习模型中。提示该模型可以作为一种快速的，针对基因的方法，用于协助医生或遗传咨询师进行诊断和报告，尤其是在面对相互矛盾的ACMG标准时。同样，ACMG标准的权重显示了基因特异性，该基因主张使用带有ACMG标准的机器学习方法来捕获每种疾病相关变体的最相关信息。结论：我们的结果强调了针对不同的MODY基因需要不同权重的ACMG标准以进行准确的功能分类。为了证明原理，我们将ACMG标准作为特征向量应用到了基于精度的机器学习模型中。尤其是在面对相互矛盾的ACMG标准时。同样，ACMG标准的权重显示了基因特异性，该基因主张使用带有ACMG标准的机器学习方法来捕获每种疾病相关变体的最相关信息。结论：我们的结果强调了针对不同的MODY基因需要不同权重的ACMG标准以进行准确的功能分类。为了证明原理，我们将ACMG标准作为特征向量应用到了基于精度的机器学习模型中。尤其是在面对相互矛盾的ACMG标准时。同样，ACMG标准的权重显示了基因特异性，该基因主张使用带有ACMG标准的机器学习方法来捕获每种疾病相关变体的最相关信息。结论：我们的结果强调了针对不同的MODY基因需要不同权重的ACMG标准以进行准确的功能分类。为证明原理，我们将ACMG标准作为特征向量应用于机器学习模型中，从而获得基于精度的结果。结论：我们的结果强调了针对不同的MODY基因需要不同权重的ACMG标准以进行准确的功能分类。为了证明原理，我们将ACMG标准作为特征向量应用到了基于精度的机器学习模型中。结论：我们的结果强调了针对不同的MODY基因需要不同权重的ACMG标准以进行准确的功能分类。为了证明原理，我们将ACMG标准作为特征向量应用到了基于精度的机器学习模型中。