Triple-negative breast cancer (TNBC) is a very aggressive form of breast cancer with few molecularly targeted therapies. We used a novel unbiased approach to identify higher-order synergistic or enhancer combinations of marketed kinase inhibitor drugs that inhibit cell viability of TNBC cell lines. We mixed all 33 kinase-targeted drugs on the market at the time of this study, which allowed for all possible combinations to exist in the initial mixture. A kinase inhibitor group dropout approach was used to identify active groups and then single active drugs. After only three rounds of deconvolution, we identified five single drugs to test further. After further testing, we focused on one novel subset consisting of three kinase inhibitor drugs: dasatinib, afatinib, and trametinib (DAT) that target src family kinases, HER2/EGFR, and MEK, respectively. The DAT combination potently inhibited the proliferation of three TNBC cell lines and modestly inhibited a fourth. However, it was not significantly more potent or synergistic than other two drug combinations of these drugs. The cytotoxic activities of all possible combinations of these three drugs were also analyzed. Compared with all two-way combinations, the three-way DAT combination generated the most cytotoxicity and the highest synergies for two of the four cell lines tested, with possibly mild synergy in a third cell line. These data indicated that the DAT combination should be evaluated for efficacy in an in vivo model of TNBC and may provide a novel combination of existing drugs for the treatment of a subset of TNBC cases.

中文翻译：

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使用新的组合发现方法鉴定对三阴性乳腺癌细胞具有协同细胞毒性的三重药物组合。

三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种非常具有侵袭性的乳腺癌，几乎没有分子靶向治疗。我们使用一种新的无偏方法来识别抑制 TNBC 细胞系细胞活力的已上市激酶抑制剂药物的高阶协同或增强剂组合。在本研究期间，我们混合了市场上所有 33 种激酶靶向药物，这使得所有可能的组合都存在于初始混合物中。激酶抑制剂组退出方法用于识别活性组，然后是单一活性药物。仅经过三轮反卷积，我们就确定了五种单一药物进行进一步测试。在进一步测试后，我们专注于一个新的子集，由三种激酶抑制剂药物组成：达沙替尼、阿法替尼和曲美替尼 (DAT)，分别针对 src 家族激酶、HER2/EGFR 和 MEK。DAT 组合有效地抑制了三种 TNBC 细胞系的增殖，并适度抑制了第四种细胞系的增殖。然而，它并不比这些药物的其他两种药物组合更有效或协同作用。还分析了这三种药物的所有可能组合的细胞毒活性。与所有双向组合相比，三向 DAT 组合对所测试的四个细胞系中的两个产生了最大的细胞毒性和最高的协同作用，在第三个细胞系中可能具有轻微的协同作用。这些数据表明，应在 TNBC 体内模型中评估 DAT 组合的疗效，并可能为治疗一部分 TNBC 病例提供现有药物的新组合。然而，它并不比这些药物的其他两种药物组合更有效或协同作用。还分析了这三种药物的所有可能组合的细胞毒活性。与所有双向组合相比，三向 DAT 组合对所测试的四个细胞系中的两个产生了最大的细胞毒性和最高的协同作用，在第三个细胞系中可能具有轻微的协同作用。这些数据表明，应在 TNBC 体内模型中评估 DAT 组合的疗效，并可能为治疗一部分 TNBC 病例提供现有药物的新组合。然而，它并不比这些药物的其他两种药物组合更有效或协同作用。还分析了这三种药物的所有可能组合的细胞毒活性。与所有双向组合相比，三向 DAT 组合对所测试的四个细胞系中的两个产生了最大的细胞毒性和最高的协同作用，在第三个细胞系中可能具有轻微的协同作用。这些数据表明，应在 TNBC 体内模型中评估 DAT 组合的疗效，并可能为治疗一部分 TNBC 病例提供现有药物的新组合。与所有双向组合相比，三向 DAT 组合对所测试的四个细胞系中的两个产生了最大的细胞毒性和最高的协同作用，在第三个细胞系中可能具有轻微的协同作用。这些数据表明，应在 TNBC 体内模型中评估 DAT 组合的疗效，并可能为治疗一部分 TNBC 病例提供现有药物的新组合。与所有双向组合相比，三向 DAT 组合对所测试的四个细胞系中的两个产生了最大的细胞毒性和最高的协同作用，在第三个细胞系中可能具有轻微的协同作用。这些数据表明，应在 TNBC 体内模型中评估 DAT 组合的疗效，并可能为治疗一部分 TNBC 病例提供现有药物的新组合。