In localized tumors, basement membrane (BM) prevents invasive outgrowth of tumor cells into surrounding tissues. When carcinomas become invasive, cancer cells either degrade BM or reprogram stromal fibroblasts to breach BM barrier and lead invasion of cancer cells into surrounding tissues in a process called fibroblast‐led invasion. However, tumor‐derived factors orchestrating fibroblast‐led invasion remain poorly understood. Here it is shown that although early‐stage primary colorectal adenocarcinoma (SW480) cells are themselves unable to invade Matrigel matrix, they secrete exosomes that reprogram normal fibroblasts to acquire de novo capacity to invade matrix and lead invasion of SW480 cells. Strikingly, cancer cells follow leading fibroblasts as collective epithelial‐clusters, thereby circumventing need for epithelial to mesenchymal transition, a key event associated with invasion. Moreover, acquisition of pro‐invasive phenotype by fibroblasts treated with SW480‐derived exosomes relied on exosome‐mediated MAPK pathway activation. Mass spectrometry‐based protein profiling reveals that cancer exosomes upregulate fibroblasts proteins implicated in focal adhesion (ITGA2/A6/AV, ITGB1/B4/B5, EGFR, CRK), regulators of actin cytoskeleton (RAC1, ARF1, ARPC3, CYFIP1, NCKAP1, ICAM1, ERM complex), and signalling pathways (MAPK, Rap1, RAC1, Ras) important in pro‐invasive remodeling of extracellular matrix. Blocking tumor exosome‐mediated signaling to fibroblasts therefore represents an attractive therapeutic strategy in restraining tumors by perturbing stroma‐driven invasive outgrowth.

中文翻译：

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来自人原发性结肠直肠癌细胞系SW480的外泌体编排成纤维细胞导致的癌症侵袭。

在局部肿瘤中，基底膜（BM）可以防止肿瘤细胞侵入周围组织。当癌细胞成为浸润性细胞时，癌细胞会降解BM或重新编程基质成纤维细胞以破坏BM屏障，并在成纤维细胞引导的浸入过程中导致癌细胞浸入周围组织。但是，对由纤维形成的侵袭进行编排的肿瘤源性因素知之甚少。此处显示，尽管早期原发性结肠直肠腺癌（SW480）细胞本身无法侵袭基质胶基质，但它们分泌外泌体，这些脂质体对正常的成纤维细胞进行了重新编程，从而获得了从头侵入基质的能力，并导致SW480细胞的侵袭。令人惊讶的是，癌细胞跟随领先的成纤维细胞，成为集体上皮细胞簇，从而规避了上皮向间质转化的需要，与入侵有关的关键事件。此外，用SW480衍生的外泌体处理的成纤维细胞获得促侵袭性表型依赖于外泌体介导的MAPK途径激活。基于质谱的蛋白质谱分析表明，癌症外泌体上调了与粘着斑相关的成纤维细胞蛋白（ITGA2 / A6 / AV，ITGB1 / B4 / B5，EGFR，CRK），肌动蛋白细胞骨架的调节剂（RAC1，ARF1，ARPC3，CYFIP1，NCKAP1， ICAM1，ERM复合体）和信号通路（MAPK，Rap1，RAC1，Ras）在细胞外基质的侵入性重塑中很重要。因此，阻断肿瘤外来体介导的成纤维细胞信号代表了一种诱人的治疗策略，即通过扰动基质驱动的侵袭性生长来抑制肿瘤。SW480衍生的外泌体治疗成纤维细胞获得促侵袭性表型依赖于外泌体介导的MAPK途径激活。基于质谱的蛋白质谱分析显示，癌症外泌体上调了与粘着斑相关的成纤维细胞蛋白（ITGA2 / A6 / AV，ITGB1 / B4 / B5，EGFR，CRK），肌动蛋白细胞骨架的调节剂（RAC1，ARF1，ARPC3，CYFIP1，NCKAP1， ICAM1，ERM复合体）和信号通路（MAPK，Rap1，RAC1，Ras）在细胞外基质的侵入性重塑中很重要。因此，阻断肿瘤外来体介导的成纤维细胞信号代表了一种诱人的治疗策略，即通过扰动基质驱动的侵袭性生长来抑制肿瘤。用SW480衍生的外泌体治疗成纤维细胞获得促侵袭性表型依赖于外泌体介导的MAPK途径激活。基于质谱的蛋白质谱分析表明，癌症外泌体上调了与粘着斑相关的成纤维细胞蛋白（ITGA2 / A6 / AV，ITGB1 / B4 / B5，EGFR，CRK），肌动蛋白细胞骨架的调节剂（RAC1，ARF1，ARPC3，CYFIP1，NCKAP1， ICAM1，ERM复合体）和信号通路（MAPK，Rap1，RAC1，Ras）在细胞外基质的侵入性重塑中很重要。因此，阻断肿瘤外来体介导的成纤维细胞信号代表了一种诱人的治疗策略，即通过扰动基质驱动的侵袭性生长来抑制肿瘤。基于质谱的蛋白质谱分析表明，癌症外泌体上调了与粘着斑相关的成纤维细胞蛋白（ITGA2 / A6 / AV，ITGB1 / B4 / B5，EGFR，CRK），肌动蛋白细胞骨架的调节剂（RAC1，ARF1，ARPC3，CYFIP1，NCKAP1， ICAM1，ERM复合体）和信号通路（MAPK，Rap1，RAC1，Ras）在细胞外基质的侵入性重塑中很重要。因此，阻断肿瘤外来体介导的成纤维细胞信号代表了一种诱人的治疗策略，即通过扰动基质驱动的侵袭性生长来抑制肿瘤。基于质谱的蛋白质谱分析表明，癌症外泌体上调了与粘着斑相关的成纤维细胞蛋白（ITGA2 / A6 / AV，ITGB1 / B4 / B5，EGFR，CRK），肌动蛋白细胞骨架的调节剂（RAC1，ARF1，ARPC3，CYFIP1，NCKAP1， ICAM1，ERM复合体）和信号通路（MAPK，Rap1，RAC1，Ras）在细胞外基质的侵入性重塑中很重要。因此，阻断肿瘤外来体介导的成纤维细胞信号代表了一种诱人的治疗策略，即通过扰动基质驱动的侵袭性生长来抑制肿瘤。