Iron–sulfur (Fe-S) clusters are required for mitochondrial function. Fe-S cluster synthesis occurs in the mitochondria and iron uptake is required for mitochondrial biogenesis. However, Fe-S clusters inhibit the expression of the iron importer transferrin receptor 1 (TfR1), whereas lack of the Fe-S cluster stimulates TfR1 expression. Yet, it is unclear whether Fe-S cluster synthesis increases with mitochondria biogenesis and, in turn, whether this negatively modulates TfR1 expression. We manipulated peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1α expression to control mitochondrial biogenesis in a variety of cell types, including erythroid cells. We demonstrated that Fe-S cluster synthesis increases with mitochondria biogenesis but does not interfere with increasing TfR1 expression. In fact, TfR1 expression is stimulated through alternative means to meet iron requirement for mitochondria biogenesis. Furthermore, under enhanced mitochondria biogenesis, increased Fe-S cluster synthesis inhibits the function of iron-regulating protein (IRP)1 and hence stimulates the expression of 5′-aminolevulinate synthase 2 (ALAS2), a target of IRP1 and rate-limiting enzyme in erythroid heme biogenesis. Increased ALAS2 expression leads to enhanced heme production, hemoglobinization, and erythropoiesis. Therefore, our study also provides a mechanism to link mitochondrial biogenesis with erythropoiesis and has a potential therapeutic value in the treatment of blood disorders.

中文翻译：

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线粒体生物发生调节铁硫簇的合成，以增加细胞对铁的吸收。

线粒体功能需要铁硫（Fe-S）簇。Fe-S团簇合成发生在线粒体中，线粒体生物发生需要铁摄取。但是，Fe-S簇抑制铁输入转铁蛋白受体1（TfR1）的表达，而缺乏Fe-S簇则刺激TfR1的表达。然而，尚不清楚Fe-S簇的合成是否随着线粒体的生物发生而增加，从而反过来是否对TfR1的表达产生负调控。我们操纵了过氧化物酶体增殖物激活的受体-γcoactivator-1α的表达来控制线粒体在包括红系细胞在内的多种细胞中的生物发生。我们证明，Fe-S簇合成随线粒体生物发生而增加，但不干扰TfR1表达的增加。事实上，通过替代手段刺激TfR1表达，以满足线粒体生物发生的铁需求。此外，在增强线粒体生物发生的情况下，Fe-S簇合成的增加会抑制铁调节蛋白（IRP）1的功能，从而刺激5'-氨基乙酰丙酸合酶2（ALAS2）的表达，IRP1和限速酶的靶标在红系血红素的生物发生中。增加的ALAS2表达导致血红素生成，血红蛋白形成和红细胞生成增加。因此，我们的研究还提供了将线粒体生物发生与红细胞生成联系起来的机制，并且在治疗血液疾病中具有潜在的治疗价值。Fe-S簇合成的增加抑制了铁调节蛋白（IRP）1的功能，因此刺激了5'-氨基乙酰丙酸合酶2（ALAS2）的表达，这是IRP1的靶标和红血球血红素生物发生中的限速酶。增加的ALAS2表达导致血红素生成，血红蛋白形成和红细胞生成增加。因此，我们的研究还提供了将线粒体生物发生与红细胞生成联系起来的机制，并且在血液疾病的治疗中具有潜在的治疗价值。Fe-S团簇合成增加会抑制铁调节蛋白（IRP）1的功能，从而刺激5'-氨基乙酰丙酸合酶2（ALAS2）的表达，这是IRP1的靶标和红血球血红素生物发生中的限速酶。增加的ALAS2表达导致血红素生成，血红蛋白形成和红细胞生成增加。因此，我们的研究还提供了将线粒体生物发生与红细胞生成联系起来的机制，并且在血液疾病的治疗中具有潜在的治疗价值。