Markovian model is widely used to study cardiac electrophysiology and drug screening. Due to the stiffness of Markov model for single-cell simulation, it is prone to induce instability by using large time-steps. Hybrid operator splitting (HOS) and uniformization (UNI) methods were devised to solve Markovian models with fixed time-step. Recently, it is shown that these two methods combined with Chen-Chen-Luo's quadratic adaptive algorithm (CCL) can save markedly computation cost with adaptive time-step. However, CCL determines the time-step size solely based on the membrane potential. The voltage changes slowly to increase the step size rapidly, while the values of state variables of Markov sodium channel model still change dramatically. As a result, the system is not stable and the errors of membrane potential and sodium current exceed 5%. To resolve this problem, we propose a multi-variable CCL method (MCCL) in which state occupancies of Markov model are included with membrane potential as the control quadratic parameters to determine the time-step adaptively. Using fixed time-step RK4 as a reference, MCCL combined with HOS solver has 17.2 times speedup performance with allowable errors 0.6% for Wild-Type Na+ channel with 9 states (WT-9) model, and it got 21.1 times speedup performance with allowable errors 3.2% for WildType Na+ channel with 8 states (WT-8) model. It is concluded that MCCL can improve the simulation instability problem induced by a large time-step made with CCL especially for high stiff Markov model under allowable speed tradeoff.

中文翻译：

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脑室细胞模型钠离子通道马尔可夫模型中抗加速度稳定性的多变量二次自适应算法和混合算子分裂方法的组合。

马尔可夫模型被广泛用于研究心脏电生理和药物筛选。由于用于单细胞模拟的马尔可夫模型的刚度，使用大时间步长容易引起不稳定。设计了混合算子分裂 (HOS) 和均匀化 (UNI) 方法来求解具有固定时间步长的马尔可夫模型。最近的研究表明，这两种方法结合 Chen-Chen-Luo 的二次自适应算法（CCL）可以显着节省具有自适应时间步长的计算成本。然而，CCL 仅根据膜电位确定时间步长。电压变化缓慢，步长迅速增加，而马尔可夫钠通道模型的状态变量值仍发生剧烈变化。结果，系统不稳定，膜电位和钠电流的误差超过5%。为了解决这个问题，我们提出了一种多变量 CCL 方法（MCCL），其中马尔可夫模型的状态占有率包括膜电位作为控制二次参数，以自适应地确定时间步长。以固定时间步长 RK4 为参考，MCCL 结合 HOS 求解器具有 17.2 倍的加速性能，允许误差为 0.6% 的 Wild-Type Na+通道 9 状态（WT-9）模型，并获得了 21.1 倍的加速性能，允许误差为 0.6%具有 8 个状态 (WT-8) 模型的 WildType Na+ 通道的错误率为 3.2%。得出的结论是，MCCL 可以改善由 CCL 制作的大时间步长引起的仿真不稳定问题，特别是对于在允许速度权衡下的高刚度马尔可夫模型。我们提出了一种多变量 CCL 方法（MCCL），其中马尔可夫模型的状态占有率与膜电位一起作为控制二次参数，以自适应地确定时间步长。以固定时间步长 RK4 为参考，MCCL 结合 HOS 求解器具有 17.2 倍的加速性能，允许误差为 0.6% 的 Wild-Type Na+通道 9 状态（WT-9）模型，并获得了 21.1 倍的加速性能，允许误差为 0.6%具有 8 个状态 (WT-8) 模型的 WildType Na+ 通道的错误率为 3.2%。得出的结论是，MCCL 可以改善由 CCL 制作的大时间步长引起的仿真不稳定问题，特别是对于在允许速度权衡下的高刚度马尔可夫模型。我们提出了一种多变量 CCL 方法（MCCL），其中马尔可夫模型的状态占有率与膜电位一起作为控制二次参数，以自适应地确定时间步长。以固定时间步长 RK4 为参考，MCCL 结合 HOS 求解器具有 17.2 倍的加速性能，允许误差为 0.6% 的 Wild-Type Na+通道 9 状态（WT-9）模型，并获得了 21.1 倍的加速性能，允许误差为 0.6%具有 8 个状态 (WT-8) 模型的 WildType Na+ 通道的错误率为 3.2%。得出的结论是，MCCL 可以改善由 CCL 制作的大时间步长引起的仿真不稳定问题，特别是对于在允许速度权衡下的高刚度马尔可夫模型。MCCL结合HOS求解器具有17.2倍的加速性能，9态Wild-Type Na+通道(WT-9)模型的允许误差为0.6%，8态WildType Na+通道的加速性能为21.1倍，允许误差为3.2% (WT-8) 模型。得出的结论是，MCCL 可以改善由 CCL 制作的大时间步长引起的仿真不稳定问题，特别是对于在允许速度权衡下的高刚度马尔可夫模型。MCCL结合HOS求解器具有17.2倍的加速性能，9态Wild-Type Na+通道(WT-9)模型的允许误差为0.6%，8态WildType Na+通道的加速性能为21.1倍，允许误差为3.2% (WT-8) 模型。得出的结论是，MCCL 可以改善由 CCL 制作的大时间步长引起的仿真不稳定问题，特别是对于在允许速度权衡下的高刚度马尔可夫模型。