Aflatoxin G1 (AFG1) is a member of the carcinogenic aflatoxin family. Our previous studies indicated that oral administration of AFG1 caused tumor necrosis factor (TNF)-〈-dependent inflammation that enhanced oxidative DNA damage in alveolar epithelial cells, which may be related to AFG1-induced lung carcinogenesis. High mobility group box-1 (HMGB1) is a nuclear DNA-binding protein; the intracellular and extracellular roles of HMGB1 have been shown to contribute to DNA repair and sterile inflammation. The role of HMGB1 in DNA damage in an aflatoxin-induced lung inflammatory environment was investigated in this study. Upregulation of HMGB1, TLR2, and RAGE was observed in AFG1-induced lung inflamed tissues and adenocarcinoma. Blocking AFG1-induced inflammation by neutralization of TNF-〈 inhibited the upregulation of HMGB1 in mouse lung tissues, suggesting that AFG1-induced TNF-〈-dependent inflammation regulated HMGB1 expression. In the in vitro human pulmonary epithelial cell line model, Beas-2b, AFG1 directly enhanced the cytosolic translocation of HMGB1 and its extracellular secretion. The addition of extracellular soluble HMGB1 protected AFG1-induced DNA damage through the TLR2/NF-κB pathway in Beas-2b cells. In addition, blockade of endogenous HMGB1 by siRNA significantly enhanced AFG1-induced damage. Thus, our findings showed that both extracellularly-released and nuclear and cytosolic HMGB1 could protect the cell from AFG1-induced cell damage in a TNF-〈-dependent lung inflammatory environment.

中文翻译：

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高迁移率族 box-1 在肺部炎症环境中防止黄曲霉毒素 G1 诱导的肺上皮细胞损伤

黄曲霉毒素 G1 (AFG1) 是致癌黄曲霉毒素家族的成员。我们之前的研究表明，口服 AFG1 会引起肿瘤坏死因子 (TNF) 依赖的炎症，从而增强肺泡上皮细胞的氧化性 DNA 损伤，这可能与 AFG1 诱导的肺癌发生有关。高迁移率族框 1 (HMGB1) 是一种核 DNA 结合蛋白；HMGB1 的细胞内和细胞外作用已被证明有助于 DNA 修复和无菌炎症。本研究调查了 HMGB1 在黄曲霉毒素诱导的肺部炎症环境中 DNA 损伤中的作用。在 AFG1 诱导的肺炎症组织和腺癌中观察到 HMGB1、TLR2 和 RAGE 的上调。通过中和 TNF-< 阻断 AFG1 诱导的炎症可抑制小鼠肺组织中 HMGB1 的上调，表明 AFG1 诱导的 TNF-< 依赖性炎症调节 HMGB1 表达。在体外人肺上皮细胞系模型 Beas-2b 中，AFG1 直接增强了 HMGB1 的胞质易位及其细胞外分泌。添加细胞外可溶性 HMGB1 通过 Beas-2b 细胞中的 TLR2/NF-κB 通路保护 AFG1 诱导的 DNA 损伤。此外，siRNA 对内源性 HMGB1 的阻断显着增强了 AFG1 诱导的损伤。因此，我们的研究结果表明，在 TNF 依赖的肺炎症环境中，细胞外释放的以及细胞核和细胞溶质的 HMGB1 都可以保护细胞免受 AFG1 诱导的细胞损伤。AFG1 直接增强了 HMGB1 的胞质易位及其细胞外分泌。添加细胞外可溶性 HMGB1 通过 Beas-2b 细胞中的 TLR2/NF-κB 通路保护 AFG1 诱导的 DNA 损伤。此外，siRNA 对内源性 HMGB1 的阻断显着增强了 AFG1 诱导的损伤。因此，我们的研究结果表明，细胞外释放的以及细胞核和细胞溶质的 HMGB1 都可以保护细胞免受 TNF 依赖的肺炎症环境中 AFG1 诱导的细胞损伤。AFG1 直接增强了 HMGB1 的胞质易位及其细胞外分泌。添加细胞外可溶性 HMGB1 通过 Beas-2b 细胞中的 TLR2/NF-κB 通路保护 AFG1 诱导的 DNA 损伤。此外，siRNA 对内源性 HMGB1 的阻断显着增强了 AFG1 诱导的损伤。因此，我们的研究结果表明，细胞外释放的以及细胞核和细胞溶质的 HMGB1 都可以保护细胞免受 TNF 依赖的肺炎症环境中 AFG1 诱导的细胞损伤。