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A Small-Molecule-Responsive Riboswitch Enables Conditional Induction of Viral Vector-Mediated Gene Expression in Mice.
ACS Synthetic Biology ( IF 3.7 ) Pub Date : 2020-05-19 , DOI: 10.1021/acssynbio.9b00410 Benjamin Strobel 1 , Matthias J Düchs 1 , Dragica Blazevic 1 , Philipp Rechtsteiner 1 , Clemens Braun 2 , Katja S Baum-Kroker 2 , Bernhard Schmid 2 , Thomas Ciossek 1 , Dirk Gottschling 3 , Jörg S Hartig 4 , Sebastian Kreuz 1
ACS Synthetic Biology ( IF 3.7 ) Pub Date : 2020-05-19 , DOI: 10.1021/acssynbio.9b00410 Benjamin Strobel 1 , Matthias J Düchs 1 , Dragica Blazevic 1 , Philipp Rechtsteiner 1 , Clemens Braun 2 , Katja S Baum-Kroker 2 , Bernhard Schmid 2 , Thomas Ciossek 1 , Dirk Gottschling 3 , Jörg S Hartig 4 , Sebastian Kreuz 1
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Adeno-associated viral (AAV) vector-mediated gene therapy holds great potential for future medical applications. However, to facilitate safer and broader applicability and to enable patient-centric care, therapeutic protein expression should be controllable, ideally by an orally administered drug. The use of protein-based systems is considered rather undesirable, due to potential immunogenicity and the limited coding space of AAV. Ligand-dependent riboswitches, in contrast, are small and characterized by an attractive mode-of-action based on mRNA-self-cleavage, independent of coexpressed foreign protein. While a promising approach, switches available to date have only shown moderate potency in animals. In particular, ON-switches that induce transgene expression upon ligand administration so far have achieved rather disappointing results. Here we present the utilization of the previously described tetracycline-dependent ribozyme K19 for controlling AAV-mediated transgene expression in mice. Using this tool switch, we provide first proof for the feasibility of clinically desired key features, including multiorgan functionality, potent regulation (up to 15-fold induction), reversibility, and the possibility to fine-tune and repeatedly induce expression. The systematic assessment of ligand and reporter protein plasma levels further enabled the characterization of pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships. Thus, our results strongly support future efforts to develop engineered riboswitches for applications in clinical gene therapy.
中文翻译：
小分子反应性核糖开关使小鼠中病毒载体介导的基因表达的条件诱导。
腺相关病毒（AAV）载体介导的基因治疗在未来的医学应用中具有巨大的潜力。然而，为了促进更安全和更广泛的适用性并实现以患者为中心的护理，治疗性蛋白的表达应该是可控的，理想情况下是通过口服药物来控制的。由于潜在的免疫原性和AAV有限的编码空间，基于蛋白质的系统的使用被认为是非常不可取的。相反，依赖于配体的核糖开关很小，其特征在于基于mRNA自身裂解的有吸引力的作用方式，而与共表达的外源蛋白质无关。尽管这是一种有前途的方法，但迄今为止可用的开关仅在动物中显示出中等效力。特别地，迄今为止，在配体施用后诱导转基因表达的ON-开关已经取得了相当令人失望的结果。在这里，我们介绍了利用先前描述的四环素依赖性核酶K19控制小鼠中AAV介导的转基因表达。使用此工具开关，我们为临床所需的关键特征（包括多器官功能，强力调节（最多15倍诱导），可逆性以及微调和反复诱导表达的可能性）的可行性提供了第一份证据。对配体和报道蛋白血浆水平的系统评估进一步使得能够表征药代动力学-药效关系。因此，我们的结果有力地支持了未来开发工程化核糖开关用于临床基因治疗的努力。使用此工具开关，我们为临床所需的关键特征（包括多器官功能，强力调节（最多15倍诱导），可逆性以及微调和反复诱导表达的可能性）的可行性提供了第一份证据。对配体和报道蛋白血浆水平的系统评估进一步使得能够表征药代动力学-药效关系。因此，我们的结果有力地支持了未来开发工程化核糖开关用于临床基因治疗的努力。使用此工具开关，我们为临床所需的关键特征（包括多器官功能，强力调节（最多15倍诱导），可逆性以及微调和反复诱导表达的可能性）的可行性提供了第一份证据。对配体和报道蛋白血浆水平的系统评估进一步使得能够表征药代动力学-药效关系。因此，我们的结果有力地支持了未来开发工程化核糖开关用于临床基因治疗的努力。对配体和报道蛋白血浆水平的系统评估进一步使得能够表征药代动力学-药效关系。因此，我们的结果有力地支持了未来开发工程化核糖开关用于临床基因治疗的努力。对配体和报道蛋白血浆水平的系统评估进一步使得能够表征药代动力学-药效关系。因此，我们的结果有力地支持了未来开发工程化核糖开关用于临床基因治疗的努力。
更新日期：2020-06-19
中文翻译：
小分子反应性核糖开关使小鼠中病毒载体介导的基因表达的条件诱导。
腺相关病毒（AAV）载体介导的基因治疗在未来的医学应用中具有巨大的潜力。然而，为了促进更安全和更广泛的适用性并实现以患者为中心的护理，治疗性蛋白的表达应该是可控的，理想情况下是通过口服药物来控制的。由于潜在的免疫原性和AAV有限的编码空间，基于蛋白质的系统的使用被认为是非常不可取的。相反，依赖于配体的核糖开关很小，其特征在于基于mRNA自身裂解的有吸引力的作用方式，而与共表达的外源蛋白质无关。尽管这是一种有前途的方法，但迄今为止可用的开关仅在动物中显示出中等效力。特别地，迄今为止，在配体施用后诱导转基因表达的ON-开关已经取得了相当令人失望的结果。在这里，我们介绍了利用先前描述的四环素依赖性核酶K19控制小鼠中AAV介导的转基因表达。使用此工具开关，我们为临床所需的关键特征（包括多器官功能，强力调节（最多15倍诱导），可逆性以及微调和反复诱导表达的可能性）的可行性提供了第一份证据。对配体和报道蛋白血浆水平的系统评估进一步使得能够表征药代动力学-药效关系。因此，我们的结果有力地支持了未来开发工程化核糖开关用于临床基因治疗的努力。使用此工具开关，我们为临床所需的关键特征（包括多器官功能，强力调节（最多15倍诱导），可逆性以及微调和反复诱导表达的可能性）的可行性提供了第一份证据。对配体和报道蛋白血浆水平的系统评估进一步使得能够表征药代动力学-药效关系。因此，我们的结果有力地支持了未来开发工程化核糖开关用于临床基因治疗的努力。使用此工具开关，我们为临床所需的关键特征（包括多器官功能，强力调节（最多15倍诱导），可逆性以及微调和反复诱导表达的可能性）的可行性提供了第一份证据。对配体和报道蛋白血浆水平的系统评估进一步使得能够表征药代动力学-药效关系。因此，我们的结果有力地支持了未来开发工程化核糖开关用于临床基因治疗的努力。对配体和报道蛋白血浆水平的系统评估进一步使得能够表征药代动力学-药效关系。因此，我们的结果有力地支持了未来开发工程化核糖开关用于临床基因治疗的努力。对配体和报道蛋白血浆水平的系统评估进一步使得能够表征药代动力学-药效关系。因此，我们的结果有力地支持了未来开发工程化核糖开关用于临床基因治疗的努力。
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