Marfan syndrome (MFS) is an autosomal dominant connective tissue disorder with considerable inter- and intra-familial clinical variability. The contribution of inherited modifiers to variability has not been quantified. We analyzed the distribution of 23 clinical features in 1306 well-phenotyped MFS patients carrying FBN1 mutations. We found strong correlations between features within the same system (i.e., ophthalmology vs. skeletal vs. cardiovascular) suggesting common underlying determinants, while features belonging to different systems were largely uncorrelated. We adapted a classical quantitative genetics model to estimate the heritability of each clinical feature from phenotypic correlations between relatives. Most clinical features showed strong familial aggregation and high heritability. We found a significant contribution by the major locus on the phenotypic variance only for ectopia lentis using a new strategy. Finally, we found evidence for the “Carter effect” in the MFS cardiovascular phenotype, which supports a polygenic model for MFS cardiovascular variability and indicates additional risk for children of MFS mothers with an aortic event. Our results demonstrate that an important part of the phenotypic variability in MFS is under the control of inherited modifiers, widely shared between features within the same system, but not among different systems. Further research must be performed to identify genetic modifiers of MFS severity.

中文翻译：

---

量化马凡综合征临床变异性的遗传基础

马凡综合征 (MFS) 是一种常染色体显性遗传结缔组织疾病，具有相当大的家族间和家族内临床变异性。遗传修饰符对变异性的贡献尚未量化。我们分析了 1306 名携带 FBN1 突变的表型良好的 MFS 患者的 23 个临床特征的分布。我们发现同一系统内的特征（即眼科与骨骼与心血管）之间存在很强的相关性，表明存在共同的潜在决定因素，而属于不同系统的特征在很大程度上是不相关的。我们采用了经典的数量遗传学模型，根据亲属之间的表型相关性来估计每个临床特征的遗传力。大多数临床特征表现出强烈的家族聚集性和高遗传性。我们发现主要基因座对仅使用新策略的异位晶状体的表型方差有显着贡献。最后，我们发现了 MFS 心血管表型中“卡特效应”的证据，这支持 MFS 心血管变异性的多基因模型，并表明 MFS 母亲的孩子有主动脉事件的额外风险。我们的结果表明，MFS 表型变异的一个重要部分受遗传修饰符的控制，在同一系统内的特征之间广泛共享，但在不同系统之间不共享。必须进行进一步研究以确定 MFS 严重程度的遗传修饰符。它支持 MFS 心血管变异性的多基因模型，并表明 MFS 母亲的孩子有主动脉事件的额外风险。我们的结果表明，MFS 表型变异的一个重要部分受遗传修饰符的控制，在同一系统内的特征之间广泛共享，但在不同系统之间不共享。必须进行进一步研究以确定 MFS 严重程度的遗传修饰符。它支持 MFS 心血管变异性的多基因模型，并表明 MFS 母亲的孩子有主动脉事件的额外风险。我们的结果表明，MFS 表型变异的一个重要部分受遗传修饰符的控制，在同一系统内的特征之间广泛共享，但在不同系统之间不共享。必须进行进一步研究以确定 MFS 严重程度的遗传修饰符。