The mesenchymal transcription factor forkhead box F2 (FOXF2) is a critical regulator of embryogenesis and tissue homeostasis. Our previous studies demonstrated that FOXF2 is ectopically expressed in basal-like breast cancer (BLBC) cells and that FOXF2 deficiency promotes the epithelial-mesenchymal transition and aggressiveness of BLBC cells. In this study, we found that FOXF2 controls transforming growth factor-beta (TGF-β)/SMAD signaling pathway activation through transrepression of TGF-β-coding genes in BLBC cells. FOXF2-deficient BLBC cells adopt a myofibroblast-/cancer-associated fibroblast (CAF)-like phenotype, and tend to metastasize to visceral organs by increasing autocrine TGF-β signaling and conferring aggressiveness to neighboring cells by increasing paracrine TGF-β signaling. In turn, TGF-β silences FOXF2 expression through upregulating miR-182-5p, a posttranscriptional regulator of FOXF2 and inducer of metastasis. In addition to mediating a reciprocal repression loop between FOXF2 and TGF-β through direct transrepression by SMAD3, miR-182-5p forms a reciprocal repression loop with FOXF2 that directly transrepresses MIR182 expression. Therefore, FOXF2 deficiency accelerates the visceral metastasis of BLBC through unrestricted increases in autocrine and paracrine TGF-β signaling, and miR-182-5p expression. Our findings provide novel mechanisms underlying the roles of TGF-β, miR-182-5p, and FOXF2 in accelerating BLBC dissemination and metastasis, and may facilitate the development of therapeutic strategies for aggressive BLBC.

中文翻译：

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FOXF2缺乏通过无限制地增加TGF-β和miR-182-5p来加速基底样乳腺癌的内脏转移。

间充质转录因子叉头盒 F2 (FOXF2) 是胚胎发生和组织稳态的关键调节剂。我们之前的研究表明 FOXF2 在基底样乳腺癌 (BLBC) 细胞中异位表达，并且 FOXF2 缺乏促进了 BLBC 细胞的上皮-间充质转化和侵袭性。在本研究中，我们发现 FOXF2 通过对 BLBC 细胞中 TGF-β 编码基因的反式抑制来控制转化生长因子-β（TGF-β）/SMAD 信号通路的激活。FOXF2 缺陷型 BLBC 细胞采用肌成纤维细胞/癌症相关成纤维细胞 (CAF) 样表型，并且倾向于通过增加自分泌 TGF-β 信号传导并通过增加旁分泌 TGF-β 信号传导赋予邻近细胞侵袭性来转移到内脏器官。反过来，TGF-β 通过上调 miR-182-5p 沉默 FOXF2 表达，miR-182-5p 是 FOXF2 的转录后调节剂和转移诱导剂。除了通过 SMAD3 的直接反式抑制介导 FOXF2 和 TGF-β 之间的相互抑制环外，miR-182-5p 与直接反式抑制 MIR182 表达的 FOXF2 形成相互抑制环。因此，FOXF2 缺陷通过无限制地增加自分泌和旁分泌 TGF-β 信号以及 miR-182-5p 表达来加速 BLBC 的内脏转移。我们的发现为 TGF-β、miR-182-5p 和 FOXF2 在加速 BLBC 传播和转移中的作用提供了新的机制，并可能促进侵袭性 BLBC 治疗策略的发展。除了通过 SMAD3 的直接反式抑制介导 FOXF2 和 TGF-β 之间的相互抑制环外，miR-182-5p 与直接反式抑制 MIR182 表达的 FOXF2 形成相互抑制环。因此，FOXF2 缺陷通过无限制地增加自分泌和旁分泌 TGF-β 信号以及 miR-182-5p 表达来加速 BLBC 的内脏转移。我们的发现为 TGF-β、miR-182-5p 和 FOXF2 在加速 BLBC 传播和转移中的作用提供了新的机制，并可能促进侵袭性 BLBC 治疗策略的发展。除了通过 SMAD3 的直接反式抑制介导 FOXF2 和 TGF-β 之间的相互抑制环外，miR-182-5p 与直接反式抑制 MIR182 表达的 FOXF2 形成相互抑制环。因此，FOXF2 缺陷通过无限制地增加自分泌和旁分泌 TGF-β 信号以及 miR-182-5p 表达来加速 BLBC 的内脏转移。我们的发现为 TGF-β、miR-182-5p 和 FOXF2 在加速 BLBC 传播和转移中的作用提供了新的机制，并可能促进侵袭性 BLBC 治疗策略的发展。FOXF2 缺乏通过无限制地增加自分泌和旁分泌 TGF-β 信号以及 miR-182-5p 表达来加速 BLBC 的内脏转移。我们的发现为 TGF-β、miR-182-5p 和 FOXF2 在加速 BLBC 传播和转移中的作用提供了新的机制，并可能促进侵袭性 BLBC 治疗策略的发展。FOXF2 缺乏通过无限制地增加自分泌和旁分泌 TGF-β 信号以及 miR-182-5p 表达来加速 BLBC 的内脏转移。我们的发现为 TGF-β、miR-182-5p 和 FOXF2 在加速 BLBC 传播和转移中的作用提供了新的机制，并可能促进侵袭性 BLBC 治疗策略的发展。