Cerebral amyloid angiopathy (CAA) commonly found in the aged is pathologically characterized by β-amyloid (Aβ) deposition in the walls of arteries and capillaries of brain. In this study, four flexible multidentate benzyldiamine derivatives as potential probes for cerebrovascular Aβ deposition were designed and synthesized. In in vitro inhibition assays, the ligands 18-21 displayed high affinities for Aβ aggregates with Ki values of 1.45 ± 0.53 nM, 1.68 ± 0.35 nM, 1.16 ± 0.23 nM and 1.72 ± 0.19 nM, respectively. A significant improvement in the binding affinity over the monomer, compounds 9-12 or benzyldiamine derivatives, demonstrated the applicability of the multidentate approach. The underlying mechanism of these novel Aβ agents was explored by molecular docking technique, which theoretically verified the high affinities of the multidentate benzyldiamine derivatives for Aβ aggregates. Moreover, the molecular masses of the ligands 18-21 are more than 700 Dalton, which are believed to be hardly capable of penetrating blood brain barrier. In this regard, these ligands could be used to distinguish CAA from Alzheimer's disease which is another Aβ-related disorder disease. To convert these ligands to positron emission tomography imaging agents, we attempted to radiosynthesize [18F]18. Though the radiolabeling was not very successful, the preliminary results suggested that these newly proposed multidentate benzyldiamine derivatives may be used as potential Aβ imaging agents in cerebral amyloid angiopathy.

中文翻译：

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在脑淀粉样血管病中对β-淀粉样蛋白具有高亲和力的柔性多齿苄基二胺衍生物。

常见于老年人的脑淀粉样血管病 (CAA) 的病理学特征是 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 沉积在脑动脉和毛细血管壁中。在这项研究中，设计并合成了四种灵活的多齿苄基二胺衍生物作为脑血管 Aβ 沉积的潜在探针。在体外抑制试验中，配体 18-21 显示出对 Aβ 聚集体的高亲和力，Ki 值分别为 1.45 ± 0.53 nM、1.68 ± 0.35 nM、1.16 ± 0.23 nM 和 1.72 ± 0.19 nM。与单体、化合物 9-12 或苄二胺衍生物的结合亲和力的显着改善证明了多齿方法的适用性。通过分子对接技术探索了这些新型 Aβ 药物的潜在机制，这在理论上证实了多齿苄二胺衍生物对 Aβ 聚集体的高亲和力。此外，配体18-21的分子量超过700道尔顿，被认为很难穿透血脑屏障。在这方面，这些配体可用于区分 CAA 与阿尔茨海默病，后者是另一种 Aβ 相关疾病。为了将这些配体转化为正电子发射断层扫描成像剂，我们尝试放射合成 [18F]18。虽然放射性标记不是很成功，但初步结果表明，这些新提出的多齿苄二胺衍生物可用作脑淀粉样血管病的潜在 Aβ 显像剂。配体18-21的分子量超过700道尔顿，被认为很难穿透血脑屏障。在这方面，这些配体可用于区分 CAA 与阿尔茨海默病，后者是另一种 Aβ 相关疾病。为了将这些配体转化为正电子发射断层扫描成像剂，我们尝试放射合成 [18F]18。虽然放射性标记不是很成功，但初步结果表明，这些新提出的多齿苄二胺衍生物可用作脑淀粉样血管病的潜在 Aβ 显像剂。配体18-21的分子量超过700道尔顿，被认为很难穿透血脑屏障。在这方面，这些配体可用于区分 CAA 与阿尔茨海默病，后者是另一种 Aβ 相关疾病。为了将这些配体转化为正电子发射断层扫描成像剂，我们尝试放射合成 [18F]18。虽然放射性标记不是很成功，但初步结果表明，这些新提出的多齿苄二胺衍生物可用作脑淀粉样血管病的潜在 Aβ 显像剂。为了将这些配体转化为正电子发射断层扫描成像剂，我们尝试放射合成 [18F]18。虽然放射性标记不是很成功，但初步结果表明，这些新提出的多齿苄二胺衍生物可用作脑淀粉样血管病的潜在 Aβ 显像剂。为了将这些配体转化为正电子发射断层扫描成像剂，我们尝试放射合成 [18F]18。虽然放射性标记不是很成功，但初步结果表明，这些新提出的多齿苄二胺衍生物可用作脑淀粉样血管病的潜在 Aβ 显像剂。