HER2-positive breast cancer is currently managed with chemotherapy in combination with specific anti-HER2 therapies, including trastuzumab. However, a high percentage of patients with HER2-positive tumors do not respond to trastuzumab (primary resistance) or either recur (acquired resistance), mostly due to molecular alterations in the tumor that are either unknown or undetermined in clinical practice. Those alterations may cause the tumor to be refractory to treatment with trastuzumab, promoting tumor proliferation and metastasis. Using continued exposure of a HER2-positive cell line to trastuzumab, we generated a model of acquired resistance characterized by increased expression of several cytokines. Differential gene expression analysis indicated an overexpression of 15 genes, including five different chemokines, and highlighting CCL5/RANTES as the most overexpressed one. Functional studies, either by in vitro gene silencing or by in vitro and in vivo pharmacologic inhibition of the CCL5/CCR5 interaction with maraviroc, confirmed that CCL5 overexpression was implicated in acquired resistance to trastuzumab, which was mediated by ERK activation. In patient samples, increased CCL5 expression significantly correlated with lower rates of complete response after neoadjuvant therapy, confirmed by detection of high serum CCL5 levels by ELISA. Overexpression of CCL5 correlated with ERK phosphorylation in tumor cells and was statistically associated with worse disease-free survival and overall cancer survival in patients with early HER2-positive breast cancer.

中文翻译：

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自分泌 CCL5 效应在 HER2 阳性乳腺癌中通过 ERK 通路激活介导曲妥珠单抗耐药

HER2 阳性乳腺癌目前通过化疗联合特定的抗 HER2 疗法（包括曲妥珠单抗）进行治疗。然而，很大比例的 HER2 阳性肿瘤患者对曲妥珠单抗无反应（原发性耐药）或复发（获得性耐药），这主要是由于临床实践中未知或未确定的肿瘤分子改变。这些改变可能导致肿瘤对曲妥珠单抗治疗产生耐药性，促进肿瘤增殖和转移。通过将 HER2 阳性细胞系持续暴露于曲妥珠单抗，我们生成了一个获得性耐药模型，其特征是几种细胞因子的表达增加。差异基因表达分析表明 15 个基因的过度表达，包括 5 个不同的趋化因子，并强调 CCL5/RANTES 是最过度表达的。通过体外基因沉默或体外和体内药理学抑制 CCL5/CCR5 与马拉韦罗相互作用的功能研究证实，CCL5 过度表达与曲妥珠单抗获得性耐药有关，后者由 ERK 激活介导。在患者样本中，增加的 CCL5 表达与新辅助治疗后较低的完全缓解率显着相关，通过 ELISA 检测高血清 CCL5 水平证实了这一点。CCL5 的过度表达与肿瘤细胞中的 ERK 磷酸化相关，并且与早期 HER2 阳性乳腺癌患者的无病生存率和总体癌症生存率在统计学上相关。通过体外基因沉默或体外和体内药理抑制 CCL5/CCR5 与马拉韦罗的相互作用，证实 CCL5 过表达与对曲妥珠单抗的获得性耐药有关，这是由 ERK 激活介导的。在患者样本中，增加的 CCL5 表达与新辅助治疗后较低的完全缓解率显着相关，通过 ELISA 检测高血清 CCL5 水平证实了这一点。CCL5 的过度表达与肿瘤细胞中的 ERK 磷酸化相关，并且与早期 HER2 阳性乳腺癌患者的无病生存率和总体癌症生存率在统计学上相关。通过体外基因沉默或体外和体内药理抑制 CCL5/CCR5 与马拉韦罗的相互作用，证实 CCL5 过表达与对曲妥珠单抗的获得性耐药有关，这是由 ERK 激活介导的。在患者样本中，增加的 CCL5 表达与新辅助治疗后较低的完全缓解率显着相关，通过 ELISA 检测高血清 CCL5 水平证实了这一点。CCL5 的过度表达与肿瘤细胞中的 ERK 磷酸化相关，并且与早期 HER2 阳性乳腺癌患者的无病生存率和总体癌症生存率在统计学上相关。这是由 ERK 激活介导的。在患者样本中，增加的 CCL5 表达与新辅助治疗后较低的完全缓解率显着相关，通过 ELISA 检测高血清 CCL5 水平证实了这一点。CCL5 的过度表达与肿瘤细胞中的 ERK 磷酸化相关，并且与早期 HER2 阳性乳腺癌患者的无病生存率和总体癌症生存率在统计学上相关。这是由 ERK 激活介导的。在患者样本中，增加的 CCL5 表达与新辅助治疗后较低的完全缓解率显着相关，通过 ELISA 检测高血清 CCL5 水平证实了这一点。CCL5 的过度表达与肿瘤细胞中的 ERK 磷酸化相关，并且与早期 HER2 阳性乳腺癌患者的无病生存率和总体癌症生存率在统计学上相关。