Chimeric antigen receptor (CAR) T‐cells treatment demonstrate the increasing and powerful potential of immunotherapeutic strategies, as seen mainly for hematological malignancies. Still, efficient CAR‐T cell approaches for the treatment of a broader spectrum of tumors are needed. It has been shown that cancer cells can implement strategies to evade immune response that include the expression of inhibitory ligands, such as hypersialylated proteins (sialoglycans) on their surface. These may be recognized by sialic acid‐binding immunoglobulin‐type lectins (siglecs) which are surface receptors found primarily on immune cells. In this regard, siglec‐7 and ‐9 are found on immune cells, such as natural killer cells, T‐cells, and dendritic cells and they can promote immune suppression when binding to sialic acids expressed on target cells. In the present study, we hypothesized that it is possible to use genetically engineered T‐cells expressing siglec‐based CARs, enabling them to recognize and eliminate tumor cells, in a non‐histocompatibility complex molecule restricted way. Thus, we genetically modified human T‐cells with different chimeric receptors based on the exodomain of human siglec‐7 and ‐9 molecules and selected optimal receptors. We then assessed their antitumor activity in vitro demonstrating the recognition of cell lines from different histologies. These results were confirmed in a tumor xenograft model exemplifying the potential of the present approach. Overall, this study demonstrates the benefit of targeting cancer‐associated glycosylation patterns using CAR based on native immune receptors and expressed in human primary T‐cells.

中文翻译：

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使用基于siglec-7 / 9的CAR T细胞在癌细胞上靶向糖基化抗原。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗证明了免疫治疗策略的强大潜力，这一点主要针对血液系统恶性肿瘤。仍然需要有效的CAR-T细胞方法来治疗更广泛的肿瘤。已经显示癌细胞可以实施逃避免疫应答的策略，包括在其表面表达抑制性配体，例如高唾液酸化蛋白（唾液聚糖）。唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素（siglecs）可以识别这些，这是主要在免疫细胞上发现的表面受体。就这一点而言，在免疫细胞上发现了siglec-7和-9，例如自然杀伤细胞，T细胞和树突状细胞，当它们与靶细胞上表达的唾液酸结合时，它们可以促进免疫抑制。在本研究中，我们假设可以使用表达基于siglec的CAR的基因工程T细胞，从而使它们能够以非组织相容性复杂分子限制的方式识别和消除肿瘤细胞。因此，我们基于人siglec-7和-9分子的胞外域和选定的最佳受体，对具有不同嵌合受体的人类T细胞进行了遗传修饰。然后，我们在体外评估了它们的抗肿瘤活性，表明了对来自不同组织学细胞系的认识。这些结果在例示本方法潜力的肿瘤异种移植模型中得到证实。总体而言，这项研究表明使用基于天然免疫受体并在人类原代T细胞中表达的CAR靶向靶向癌症相关糖基化模式的益处。我们假设可以使用表达基于siglec的CAR的基因工程T细胞，使其以非组织相容性复杂分子限制的方式识别和消除肿瘤细胞。因此，我们基于人siglec-7和-9分子的胞外域和选定的最佳受体，对具有不同嵌合受体的人类T细胞进行了遗传修饰。然后，我们在体外评估了它们的抗肿瘤活性，表明了对来自不同组织学细胞系的认识。这些结果在例示本方法潜力的肿瘤异种移植模型中得到证实。总体而言，这项研究证明了使用基于天然免疫受体并在人类原代T细胞中表达的CAR靶向靶向癌症相关糖基化模式的益处。我们假设可以使用表达基于siglec的CAR的基因工程T细胞，使其以非组织相容性复杂分子限制的方式识别和消除肿瘤细胞。因此，我们基于人siglec-7和-9分子的胞外域和选定的最佳受体，对具有不同嵌合受体的人类T细胞进行了遗传修饰。然后，我们在体外评估了它们的抗肿瘤活性，表明了对来自不同组织学细胞系的认识。这些结果在例示本方法潜力的肿瘤异种移植模型中得到证实。总体而言，这项研究证明了使用基于天然免疫受体并在人类原代T细胞中表达的CAR靶向靶向癌症相关糖基化模式的益处。