The estrogen receptor (ER/ESR1) is expressed in a majority of breast cancers and drugs that inhibit ER signaling are the cornerstone of breast cancer pharmacotherapy. Currently, aromatase inhibitors are the frontline endocrine interventions of choice although their durability in metastatic disease is limited by activating point mutations within the ligand-binding domain of ESR1 that permit ligand-independent activation of the receptor. It has been suggested that the most commonly occurring ESR1 mutations would likely compromise the clinical activity of selective estrogen receptor downregulators and selective estrogen receptor modulators (SERMs) when used as second-line therapies. It was unclear, however, how these mutations, which are likely coexpressed in cells with ERWT, may impact response to ER ligands in a clinically meaningful manner. To address this issue, we dissected the molecular mechanism(s) underlying ESR1-mutant pharmacology in models relevant to metastatic disease. These studies revealed that the response of ESR1 mutations to ligands was dictated primarily by the relative coexpression of ERWT in cells. Specifically, dysregulated pharmacology was only evident in cells in which the mutants were overexpressed relative to ligand-activated ERWT; a finding that highlights the role of allelism in determining ER-mutant pharmacology. Importantly, we demonstrated that the antagonist activity of the SERM, lasofoxifene, was not impacted by mutant status; a finding that has led to its clinical evaluation as a treatment for patients with advanced ER-positive breast cancer whose tumors harbor ESR1 mutations.

中文翻译：

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配体激活的 WT 受体使临床相关 ESR1 突变体的失调药理学正常化

雌激素受体 (ER/ESR1) 在大多数乳腺癌中表达，抑制 ER 信号传导的药物是乳腺癌药物治疗的基石。目前，芳香酶抑制剂是首选的内分泌干预措施，尽管它们在转移性疾病中的持久性受到激活 ESR1 配体结合域内的点突变的限制，该突变允许受体的配体非依赖性激活。有人提出，当用作二线疗法时，最常见的 ESR1 突变可能会损害选择性雌激素受体下调剂和选择性雌激素受体调节剂 (SERM) 的临床活性。然而，尚不清楚这些可能与 ERWT 细胞共表达的突变如何以具有临床意义的方式影响对 ER 配体的反应。为了解决这个问题，我们在与转移性疾病相关的模型中剖析了 ESR1 突变体药理学的分子机制。这些研究表明，ESR1 突变对配体的反应主要取决于细胞中 ERWT 的相对共表达。具体而言，失调的药理学仅在突变体相对于配体激活的 ERWT 过表达的细胞中明显；这一发现突出了等位基因在确定 ER 突变药理学中的作用。重要的是，我们证明了 SERM 的拮抗剂活性，lasofoxifene，不受突变状态的影响；这一发现导致其临床评估作为治疗晚期 ER 阳性乳腺癌患者的肿瘤携带 ESR1 突变。我们在与转移性疾病相关的模型中剖析了 ESR1 突变药理学的分子机制。这些研究表明，ESR1 突变对配体的反应主要取决于细胞中 ERWT 的相对共表达。具体而言，失调的药理学仅在突变体相对于配体激活的 ERWT 过表达的细胞中明显；这一发现突出了等位基因在确定 ER 突变药理学中的作用。重要的是，我们证明了 SERM 的拮抗剂活性，lasofoxifene，不受突变状态的影响；这一发现导致其临床评估作为治疗晚期 ER 阳性乳腺癌患者的肿瘤携带 ESR1 突变。我们在与转移性疾病相关的模型中剖析了 ESR1 突变药理学的分子机制。这些研究表明，ESR1 突变对配体的反应主要取决于细胞中 ERWT 的相对共表达。具体而言，失调的药理学仅在突变体相对于配体激活的 ERWT 过表达的细胞中明显；这一发现突出了等位基因在确定 ER 突变药理学中的作用。重要的是，我们证明了 SERM 的拮抗剂活性，lasofoxifene，不受突变状态的影响；这一发现导致其临床评估作为治疗晚期 ER 阳性乳腺癌患者的肿瘤携带 ESR1 突变。这些研究表明，ESR1 突变对配体的反应主要取决于细胞中 ERWT 的相对共表达。具体而言，失调的药理学仅在突变体相对于配体激活的 ERWT 过表达的细胞中明显；这一发现突出了等位基因在确定 ER 突变药理学中的作用。重要的是，我们证明了 SERM 的拮抗剂活性，lasofoxifene，不受突变状态的影响；这一发现导致其临床评估作为治疗晚期 ER 阳性乳腺癌患者的肿瘤携带 ESR1 突变。这些研究表明，ESR1 突变对配体的反应主要取决于细胞中 ERWT 的相对共表达。具体而言，失调的药理学仅在突变体相对于配体激活的 ERWT 过表达的细胞中明显；这一发现突出了等位基因在确定 ER 突变药理学中的作用。重要的是，我们证明了 SERM 的拮抗剂活性，lasofoxifene，不受突变状态的影响；这一发现导致其临床评估作为治疗晚期 ER 阳性乳腺癌患者的肿瘤携带 ESR1 突变。失调的药理学仅在突变体相对于配体激活的 ERWT 过表达的细胞中明显；这一发现突出了等位基因在确定 ER 突变药理学中的作用。重要的是，我们证明了 SERM 的拮抗剂活性，lasofoxifene，不受突变状态的影响；这一发现导致其临床评估作为治疗晚期 ER 阳性乳腺癌患者的肿瘤携带 ESR1 突变。失调的药理学仅在突变体相对于配体激活的 ERWT 过表达的细胞中明显；这一发现突出了等位基因在确定 ER 突变药理学中的作用。重要的是，我们证明了 SERM 的拮抗剂活性，lasofoxifene，不受突变状态的影响；这一发现导致其临床评估作为治疗晚期 ER 阳性乳腺癌患者的肿瘤携带 ESR1 突变。