Major depressive disorder (MDD) is a life‐threatening illness characterized by mood changes and high rates of suicide. Although the role of neuroinflammation in MMD has been studied, the mechanistic interplay between antidepressants, neuroinflammation, and autophagy is yet to be investigated. The present study investigated the effect of melatonin on LPS‐induced neuroinflammation, depression, and autophagy impairment. Our results showed that in mice, lipopolysaccharide (LPS) treatment induced depressive‐like behaviors and caused autophagy impairment by dysregulating ATG genes. Moreover, LPS treatment significantly increased the levels of cytokines (TNFα, IL‐1β, IL‐6), enhanced NF‐ᴋB phosphorylation, caused glial (astrocytes and microglia) cell activation, dysregulated FOXO3a expression, increased the levels of redox signaling molecules such as ROS/TBARs, and altered expression of Nrf2, SOD2, and HO‐1. Melatonin treatment significantly abolished the effects of LPS, as demonstrated by improved depressive‐like behaviors, normalized autophagy‐related gene expression, and reduced levels of cytokines. Further, we investigated the role of autophagy in LPS‐induced depressive‐like behavior and neuroinflammation using autophagy inhibitors 3‐MA and Ly294002. Interestingly, inhibitor treatment significantly abolished and reversed the anti‐depressive, pro‐autophagy, and anti‐inflammatory effects of melatonin. The present study concludes that the anti‐depressive effects of melatonin in LPS‐induced depression might be mediated via autophagy modulation through FOXO3a signaling.

中文翻译：

---

褪黑激素通过调节 FOXO3a 减轻自噬损伤，从而预防神经炎症并缓解抑郁症。

重度抑郁症 (MDD) 是一种危及生命的疾病，其特征是情绪变化和高自杀率。尽管已经研究了神经炎症在 MMD 中的作用，但抗抑郁药、神经炎症和自噬之间的相互作用机制尚待研究。本研究调查了褪黑激素对 LPS 诱导的神经炎症、抑郁和自噬损伤的影响。我们的研究结果表明，在小鼠中，脂多糖 (LPS) 治疗会通过 ATG 基因失调引起抑郁样行为并引起自噬损伤。此外，LPS 治疗显着增加细胞因子（TNFα、IL-1β、IL-6）的水平，增强 NF-ᴋB 磷酸化，导致神经胶质（星形胶质细胞和小胶质细胞）细胞活化，FOXO3a 表达失调，增加氧化还原信号分子如 ROS/TBARs 的水平，并改变 Nrf2、SOD2 和 HO-1 的表达。褪黑激素治疗显着消除了 LPS 的作用，如抑郁样行为改善、自噬相关基因表达正常化和细胞因子水平降低所证明的那样。此外，我们使用自噬抑制剂 3-MA 和 Ly294002 研究了自噬在 LPS 诱导的抑郁样行为和神经炎症中的作用。有趣的是，抑制剂治疗显着消除和逆转了褪黑激素的抗抑郁、促自噬和抗炎作用。本研究得出结论，褪黑激素在 LPS 诱导的抑郁症中的抗抑郁作用可能是通过 FOXO3a 信号传导的自噬调节介导的。褪黑激素治疗显着消除了 LPS 的作用，如抑郁样行为改善、自噬相关基因表达正常化和细胞因子水平降低所证明的那样。此外，我们使用自噬抑制剂 3-MA 和 Ly294002 研究了自噬在 LPS 诱导的抑郁样行为和神经炎症中的作用。有趣的是，抑制剂治疗显着消除和逆转了褪黑激素的抗抑郁、促自噬和抗炎作用。本研究得出结论，褪黑激素在 LPS 诱导的抑郁症中的抗抑郁作用可能是通过 FOXO3a 信号传导的自噬调节介导的。褪黑激素治疗显着消除了 LPS 的作用，如抑郁样行为改善、自噬相关基因表达正常化和细胞因子水平降低所证明的那样。此外，我们使用自噬抑制剂 3-MA 和 Ly294002 研究了自噬在 LPS 诱导的抑郁样行为和神经炎症中的作用。有趣的是，抑制剂治疗显着消除和逆转了褪黑激素的抗抑郁、促自噬和抗炎作用。本研究得出结论，褪黑激素在 LPS 诱导的抑郁症中的抗抑郁作用可能是通过 FOXO3a 信号传导的自噬调节介导的。此外，我们使用自噬抑制剂 3-MA 和 Ly294002 研究了自噬在 LPS 诱导的抑郁样行为和神经炎症中的作用。有趣的是，抑制剂治疗显着消除和逆转了褪黑激素的抗抑郁、促自噬和抗炎作用。本研究得出结论，褪黑激素在 LPS 诱导的抑郁症中的抗抑郁作用可能是通过 FOXO3a 信号传导的自噬调节介导的。此外，我们使用自噬抑制剂 3-MA 和 Ly294002 研究了自噬在 LPS 诱导的抑郁样行为和神经炎症中的作用。有趣的是，抑制剂治疗显着消除和逆转了褪黑激素的抗抑郁、促自噬和抗炎作用。本研究得出结论，褪黑激素在 LPS 诱导的抑郁症中的抗抑郁作用可能是通过 FOXO3a 信号传导的自噬调节介导的。