Fibro/Adipogenic Progenitors (FAPs) are muscle-interstitial progenitors mediating pro-myogenic signals that are critical for muscle homeostasis and regeneration. In myopathies, the autocrine/paracrine constraints controlling FAP adipogenesis are released causing fat infiltrates. Here, by combining pharmacological screening, high-dimensional mass cytometry and in silico network modeling with the integration of single-cell/bulk RNA sequencing data, we highlighted the canonical WNT/GSK/β-catenin signaling as a crucial pathway modulating FAP adipogenesis triggered by insulin signaling. Consistently, pharmacological blockade of GSK3, by the LY2090314 inhibitor, stabilizes β-catenin and represses PPARγ expression abrogating FAP adipogenesis ex vivo while limiting fatty degeneration in vivo. Furthermore, GSK3 inhibition improves the FAP pro-myogenic role by efficiently stimulating, via follistatin secretion, muscle satellite cell (MuSC) differentiation into mature myotubes. Combining, publicly available single-cell RNAseq datasets, we characterize FAPs as the main source of WNT ligands inferring their potential in mediating autocrine/paracrine responses in the muscle niche. Lastly, we identify WNT5a, whose expression is impaired in dystrophic FAPs, as a crucial WNT ligand able to restrain the detrimental adipogenic differentiation drift of these cells through the positive modulation of the β-catenin signaling.

中文翻译：

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骨骼肌纤维/脂肪形成祖细胞的脂肪生成受 WNT5a/GSK3/β-连环蛋白轴的影响。

纤维/脂肪祖细胞 (FAP) 是肌肉间质祖细胞，介导对肌肉稳态和再生至关重要的促肌原信号。在肌病中，控制 FAP 脂肪生成的自分泌/旁分泌约束被释放，导致脂肪浸润。在这里，通过将药理学筛选、高维质谱流式细胞术和计算机网络建模与单细胞/批量 RNA 测序数据的整合相结合，我们强调了经典的 WNT/GSK/β-连环蛋白信号作为调节 FAP 脂肪生成触发的关键途径通过胰岛素信号。一致地，LY2090314 抑制剂对 GSK3 的药理学阻断可稳定 β-连环蛋白并抑制 PPARγ 表达，从而在体外消除 FAP 脂肪生成，同时限制体内脂肪变性。此外，GSK3 抑制通过有效刺激 FAP 促肌原作用，通过卵泡抑素分泌，肌肉卫星细胞 (MuSC) 分化为成熟肌管。结合公开可用的单细胞 RNAseq 数据集，我们将 FAP 描述为 WNT 配体的主要来源，推断它们在介导肌肉生态位中的自分泌/旁分泌反应方面的潜力。最后，我们将在营养不良 FAP 中表达受损的 WNT5a 鉴定为一种关键的 WNT 配体，能够通过对 β-连环蛋白信号的正向调节来抑制这些细胞有害的脂肪形成分化漂移。我们将 FAP 描述为 WNT 配体的主要来源，推断它们在介导肌肉生态位中自分泌/旁分泌反应方面的潜力。最后，我们将在营养不良 FAP 中表达受损的 WNT5a 鉴定为一种关键的 WNT 配体，能够通过对 β-连环蛋白信号的正向调节来抑制这些细胞有害的脂肪形成分化漂移。我们将 FAP 描述为 WNT 配体的主要来源，推断它们在介导肌肉生态位中自分泌/旁分泌反应方面的潜力。最后，我们将在营养不良 FAP 中表达受损的 WNT5a 鉴定为一种关键的 WNT 配体，能够通过对 β-连环蛋白信号的正向调节来抑制这些细胞有害的脂肪形成分化漂移。