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Identification of Inhibitors of Thrombospondin 1 Activation of TGF-β.
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-05-07 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00540 Mark J Suto 1 , Vandana Gupta 1 , Bini Mathew 1 , Wei Zhang 1 , Manuel A Pallero 2 , Joanne E Murphy-Ullrich 2
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-05-07 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00540 Mark J Suto 1 , Vandana Gupta 1 , Bini Mathew 1 , Wei Zhang 1 , Manuel A Pallero 2 , Joanne E Murphy-Ullrich 2
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TGF-β has been a target of interest for the treatment of fibrotic diseases and certain cancers. Approaches to target TGF-β include antagonists of the active ligand or TGF-β receptor kinase activity. These approaches have failed in clinical trials due to a lack of effectiveness and a limited therapeutic window. In this context, newer and more selective approaches to target TGF-β are needed. We previously reported that the matricellular protein, thrombospondin 1, activates the latent TGF-β complex and that antagonism of this pathway using tri/tetrapeptides in various animal models reduces fibrosis. The tripeptide, SRI-31277 (1), is effective in vivo but has a short plasma half life (0.2 h). Herein we describe the design and synthesis SRI-31277 analogs, specifically smaller peptides that retain potency and have improved bioavailability. We identified SRI-35241 (36) with a single chiral center, which blocks TGF-β activation (pIC50 = 8.12 nM) and has a plasma half life of 1.8 h (iv).
中文翻译：
血小板反应素 1 抑制剂的鉴定 TGF-β 的激活。
TGF-β一直是治疗纤维化疾病和某些癌症的目标。靶向 TGF-β 的方法包括活性配体或 TGF-β 受体激酶活性的拮抗剂。由于缺乏有效性和有限的治疗窗口，这些方法在临床试验中失败了。在这种情况下，需要更新和更具选择性的靶向 TGF-β 的方法。我们之前报道了基质细胞蛋白血小板反应蛋白 1 激活潜在的 TGF-β 复合物，并且在各种动物模型中使用三肽/四肽拮抗该途径可减少纤维化。三肽 SRI-31277 ( 1 )在体内有效但血浆半衰期短（0.2 小时）。在这里，我们描述了 SRI-31277 类似物的设计和合成，特别是保留效力和提高生物利用度的较小肽。我们鉴定出具有单个手性中心的SRI-35241 ( 36 )，可阻断 TGF-β 活化 (pIC 50 = 8.12 nM)，血浆半衰期为 1.8 h (iv)。
更新日期：2020-05-07
中文翻译：
血小板反应素 1 抑制剂的鉴定 TGF-β 的激活。
TGF-β一直是治疗纤维化疾病和某些癌症的目标。靶向 TGF-β 的方法包括活性配体或 TGF-β 受体激酶活性的拮抗剂。由于缺乏有效性和有限的治疗窗口，这些方法在临床试验中失败了。在这种情况下，需要更新和更具选择性的靶向 TGF-β 的方法。我们之前报道了基质细胞蛋白血小板反应蛋白 1 激活潜在的 TGF-β 复合物，并且在各种动物模型中使用三肽/四肽拮抗该途径可减少纤维化。三肽 SRI-31277 ( 1 )在体内有效但血浆半衰期短（0.2 小时）。在这里，我们描述了 SRI-31277 类似物的设计和合成，特别是保留效力和提高生物利用度的较小肽。我们鉴定出具有单个手性中心的SRI-35241 ( 36 )，可阻断 TGF-β 活化 (pIC 50 = 8.12 nM)，血浆半衰期为 1.8 h (iv)。
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