BRAF inhibitors (BRAFi) have been approved for the clinical treatment of BRAF-mutant metastatic melanoma. Although initial responses to BRAFi are generally favorable, acquired BRAFi resistance emerges rapidly, resulting in treatment failure. Only some of the underlying mechanisms responsible for BRAFi resistance are currently understood. Here, we showed that the genetic inhibition of histone acetyltransferase 1 (HAT1) in BRAF-mutant melanoma cells resulted in BRAFi resistance. Using quantitative immunofluorescence analysis of patient sample pairs, consisting of pre-treatment along with matched progressed BRAFi + MEKi-treated melanoma samples, HAT1 downregulation was observed in 7/11 progressed samples (~63%) in comparison with pre-treated samples. Employing NanoString-based nCounter PanCancer Pathway Panel-based gene expression analysis, we identified increased MAPK, Ras, transforming growth factor (TGF)-β, and Wnt pathway activation in HAT1 expression inhibited cells. We further found that MAPK pathway activation following the loss of HAT1 expression was partially driven by increased insulin growth factor 1 receptor (IGF1R) signaling. We showed that both MAPK and IGF1R pathway inhibition, using the ERK inhibitor SCH772984 and the IGF1R inhibitor BMS-754807, respectively, restored BRAFi sensitivity in melanoma cells lacking HAT1. Collectively, we show that the loss of HAT1 expression confers acquired BRAFi resistance by activating the MAPK signaling pathway via IGF1R.

中文翻译：

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HAT1 表达的缺失通过 IGF1R 激活 MAPK 信号，赋予 BRAFV600E 抑制剂对黑色素瘤细胞的抗性。

BRAF 抑制剂 (BRAFi) 已被批准用于 BRAF 突变转移性黑色素瘤的临床治疗。尽管对 BRAFi 的初始反应通常是有利的，但获得性 BRAFi 耐药性会迅速出现，导致治疗失败。目前仅了解一些导致 BRAFi 耐药的潜在机制。在这里，我们发现 BRAF 突变黑色素瘤细胞中组蛋白乙酰转移酶 1 (HAT1) 的遗传抑制导致 BRAFi 耐药。使用患者样本对的定量免疫荧光分析，包括预处理和匹配的进展 BRAFi + MEKi 治疗的黑色素瘤样本，与预处理样本相比，在 7/11 进展样本 (~63%) 中观察到 HAT1 下调。采用基于 NanoString 的 nCounter PanCancer Pathway Panel 基因表达分析，我们发现 HAT1 表达抑制细胞中 MAPK、Ras、转化生长因子 (TGF)-β 和 Wnt 通路激活增加。我们进一步发现，HAT1 表达缺失后 MAPK 通路的激活部分是由胰岛素生长因子 1 受体 (IGF1R) 信号增加驱动的。我们表明，分别使用 ERK 抑制剂 SCH772984 和 IGF1R 抑制剂 BMS-754807 抑制 MAPK 和 IGF1R 通路可恢复缺乏 HAT1 的黑色素瘤细胞中的 BRAFi 敏感性。总的来说，我们表明 HAT1 表达的缺失通过 IGF1R 激活 MAPK 信号通路赋予获得性 BRAFi 抗性。我们进一步发现，HAT1 表达缺失后 MAPK 通路的激活部分是由胰岛素生长因子 1 受体 (IGF1R) 信号增加驱动的。我们表明，分别使用 ERK 抑制剂 SCH772984 和 IGF1R 抑制剂 BMS-754807 抑制 MAPK 和 IGF1R 通路可恢复缺乏 HAT1 的黑色素瘤细胞中的 BRAFi 敏感性。总的来说，我们表明 HAT1 表达的缺失通过 IGF1R 激活 MAPK 信号通路赋予获得性 BRAFi 抗性。我们进一步发现，HAT1 表达缺失后 MAPK 通路的激活部分是由胰岛素生长因子 1 受体 (IGF1R) 信号增加驱动的。我们表明，分别使用 ERK 抑制剂 SCH772984 和 IGF1R 抑制剂 BMS-754807 抑制 MAPK 和 IGF1R 通路可恢复缺乏 HAT1 的黑色素瘤细胞中的 BRAFi 敏感性。总的来说，我们表明 HAT1 表达的缺失通过 IGF1R 激活 MAPK 信号通路赋予获得性 BRAFi 抗性。