INTRODUCTION Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency causes hypogonadotropic hypogonadism (HH), a rare genetic disorder that impairs sexual reproduction. HH can be due to defective GnRH-secreting neuron development or function and may be associated with other clinical signs in overlapping genetic syndromes. With most of the cases being idiopathic, genetics underlying HH is still largely unknown. OBJECTIVE To assess the contribution of mutated Semaphorin 3G (SEMA3G) in the onset of a syndromic form of HH, characterized by intellectual disability and facial dysmorphic features. METHOD By combining homozygosity mapping with exome sequencing, we identified a novel variant in the SEMA3G gene. We then applied mouse as a model organism to examine SEMA3Gexpression and its functional requirement in vivo. Further, we applied homology modelling in silico and cell culture assays in vitro to validate the pathogenicity of the identified gene variant. RESULTS We found that (i) SEMA3G is expressed along the migratory route of GnRH neurons and in the developing pituitary, (ii) SEMA3G affects GnRH neuron development, but is redundant in the adult hypothalamic-pituitary-gonadal axis, and (iii) mutated SEMA3G alters binding properties in silico and in vitro to its PlexinA receptors and attenuates its effect on the migration of immortalized GnRH neurons. CONCLUSION In silico, in vitro, and in vivo models revealed that SEMA3G regulates GnRH neuron migration and that its mutation affecting receptor selectivity may be responsible for the HH-related defects.

中文翻译：

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受综合征 GnRH 缺乏症影响的两个兄弟姐妹的新型 SEMA3G 突变。

引言 促性腺激素释放激素 (GnRH) 缺乏会导致性腺功能减退症 (HH)，这是一种损害有性生殖的罕见遗传疾病。HH 可能是由于分泌 GnRH 的神经元发育或功能有缺陷，并且可能与重叠遗传综合征中的其他临床症状有关。由于大多数病例是特发性的，HH 的遗传学在很大程度上仍是未知的。目的 评估突变的信号素 3G (SEMA3G) 在以智力障碍和面部畸形特征为特征的 HH 综合征形式发病中的作用。方法通过将纯合子作图与外显子组测序相结合，我们在 SEMA3G 基因中发现了一个新的变异。然后我们应用小鼠作为模型生物来检查 SEMA3G 表达及其体内功能要求。更远，我们应用计算机模拟和体外细胞培养测定的同源性来验证已识别基因变异的致病性。结果我们发现 (i) SEMA3G 沿 GnRH 神经元的迁移路线和发育中的垂体表达，(ii) SEMA3G 影响 GnRH 神经元发育，但在成人下丘脑-垂体-性腺轴中是多余的，(iii) 突变SEMA3G 在计算机模拟和体外改变与其 PlexinA 受体的结合特性，并减弱其对永生化 GnRH 神经元迁移的影响。结论 计算机模拟、体外和体内模型显示，SEMA3G 调节 GnRH 神经元迁移，其影响受体选择性的突变可能是 HH 相关缺陷的原因。结果我们发现 (i) SEMA3G 沿 GnRH 神经元的迁移路线和发育中的垂体表达，(ii) SEMA3G 影响 GnRH 神经元发育，但在成人下丘脑-垂体-性腺轴中是多余的，(iii) 突变SEMA3G 在计算机模拟和体外改变与其 PlexinA 受体的结合特性，并减弱其对永生化 GnRH 神经元迁移的影响。结论 计算机模拟、体外和体内模型显示，SEMA3G 调节 GnRH 神经元迁移，其影响受体选择性的突变可能是 HH 相关缺陷的原因。结果我们发现 (i) SEMA3G 沿 GnRH 神经元的迁移路线和发育中的垂体表达，(ii) SEMA3G 影响 GnRH 神经元发育，但在成人下丘脑-垂体-性腺轴中是多余的，(iii) 突变SEMA3G 在计算机模拟和体外改变与其 PlexinA 受体的结合特性，并减弱其对永生化 GnRH 神经元迁移的影响。结论 计算机模拟、体外和体内模型显示，SEMA3G 调节 GnRH 神经元迁移，其影响受体选择性的突变可能是 HH 相关缺陷的原因。(iii) 突变的 SEMA3G 在计算机模拟和体外改变与其 PlexinA 受体的结合特性，并减弱其对永生化 GnRH 神经元迁移的影响。结论 计算机模拟、体外和体内模型显示，SEMA3G 调节 GnRH 神经元迁移，其影响受体选择性的突变可能是 HH 相关缺陷的原因。(iii) 突变的 SEMA3G 在计算机模拟和体外改变与其 PlexinA 受体的结合特性，并减弱其对永生化 GnRH 神经元迁移的影响。结论 计算机模拟、体外和体内模型显示，SEMA3G 调节 GnRH 神经元迁移，其影响受体选择性的突变可能是 HH 相关缺陷的原因。