Pathological cardiac hypertrophy is driven by neurohormonal activation of specific G protein-coupled receptors (GPCRs) in cardiomyocytes and is accompanied by large-scale changes in cardiomyocyte gene expression. These transcriptional changes require activity of positive transcription elongation factor b (P-TEFb), which is recruited to target genes by the bromodomain protein Brd4 or the super elongation complex (SEC). Here, we describe GPCR-specific regulation of these P-TEFb complexes and a novel mechanism for activating Brd4 in primary neonatal rat cardiomyocytes. The SEC was required for the hypertrophic response downstream of either the α1-adrenergic receptor (α1-AR) or the endothelin receptor (ETR). In contrast, Brd4 inhibition selectively impaired the α1-AR response. This was corroborated by the finding that the activation of α1-AR, but not ETR, increased Brd4 occupancy at promoters and superenhancers of hypertrophic genes. Transcriptome analysis demonstrated that the activation of both receptors initiated similar gene expression programs, but that Brd4 inhibition attenuated hypertrophic genes more robustly following α1-AR activation. Finally, we show that protein kinase A (PKA) is required for α1-AR stimulation of Brd4 chromatin occupancy. The differential role of the Brd4/P-TEFb complex in response to distinct GPCR pathways has potential clinical implications, as therapies targeting this complex are currently being explored for heart failure.

中文翻译：

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不同的G蛋白偶联受体活化后，心肌肥大发展过程中P-TEFb复合物的差异活化。

病理性心肌肥大是由心肌细胞中特定G蛋白偶联受体（GPCR）的神经激素激活驱动的，并伴随着心肌细胞基因表达的大规模变化。这些转录变化需要正转录延伸因子b（P-TEFb）的活性，该活性由溴结构域蛋白Brd4或超延伸复合物（SEC）募集到目标基因。在这里，我们描述了这些P-TEFb复合物的GPCR特异性调控和激活新生鼠心肌细胞中Brd4的新机制。SEC是α1-肾上腺素能受体（α1-AR）或内皮素受体（ETR）下游的肥大反应所必需的。相反，Brd4抑制选择性地削弱了α1-AR反应。发现α1-AR的激活证实了这一点，而不是ETR，可以增加肥大基因的启动子和超增强子的Brd4占有率。转录组分析表明，两种受体的激活均启动了相似的基因表达程序，但在α1-AR激活后，Brd4抑制更有效地减弱了肥厚基因。最后，我们证明了α1-AR刺激Brd4染色质占用需要蛋白激酶A（PKA）。Brd4 / P-TEFb复合物对不同GPCR通路的响应中的不同作用具有潜在的临床意义，因为目前正在研究针对这种复合物的治疗心力衰竭的方法。但是在α1-AR激活后，Brd4抑制会更强烈地减弱肥厚基因。最后，我们证明了α1-AR刺激Brd4染色质占用需要蛋白激酶A（PKA）。Brd4 / P-TEFb复合物对不同GPCR通路的响应中的不同作用具有潜在的临床意义，因为目前正在研究针对这种复合物的治疗心力衰竭的方法。但是在α1-AR激活后，Brd4抑制会更强烈地减弱肥厚基因。最后，我们证明了α1-AR刺激Brd4染色质占用需要蛋白激酶A（PKA）。Brd4 / P-TEFb复合物对不同GPCR通路的响应中的不同作用具有潜在的临床意义，因为目前正在研究针对这种复合物的治疗心力衰竭的方法。