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Ideal pharmacokinetic profile of dotinurad as a selective urate reabsorption inhibitor
Drug Metabolism and Pharmacokinetics ( IF 2.7 ) Pub Date : 2020-06-01 , DOI: 10.1016/j.dmpk.2020.03.002 Koichi Omura 1 , Kengo Miyata 1 , Seiichi Kobashi 2 , Azusa Ito 3 , Masahiko Fushimi 3 , Junichiro Uda 2 , Tomomitsu Sasaki 3 , Takashi Iwanaga 1 , Tetsuo Ohashi 3
Drug Metabolism and Pharmacokinetics ( IF 2.7 ) Pub Date : 2020-06-01 , DOI: 10.1016/j.dmpk.2020.03.002 Koichi Omura 1 , Kengo Miyata 1 , Seiichi Kobashi 2 , Azusa Ito 3 , Masahiko Fushimi 3 , Junichiro Uda 2 , Tomomitsu Sasaki 3 , Takashi Iwanaga 1 , Tetsuo Ohashi 3
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Dotinurad, a novel selective urate reabsorption inhibitor (SURI), has potent inhibitory effects at low doses on the uptake of urate by urate transporter 1 (URAT1, solute carrier family 22 member 12 [SLC22A12]), localized at the apical membrane of renal proximal tubular cells. This study sought to clarify the pharmacokinetic (PK) profile of dotinurad. In rats, monkeys, and humans, the apparent distribution volume (0.257, 0.205, and 0.182 L/kg, respectively) and oral clearance (0.054, 0.037, and 0.013 L·h-1·kg-1, respectively) of dotinurad were very low, whereas plasma and luminal concentrations were adequately maintained at high levels. In addition, species differences were scarcely observed with plasma protein binding of 99.4%. The main metabolite was dotinurad glucuronide (no specific metabolites in humans), and percentage excretion of unchanged dotinurad was low in all the investigated species. The risk of drug interaction with dotinurad was expected to be low, because it weakly inhibits metabolic enzymes such as cytochrome P450 (CYP). In conclusion, low-dose dotinurad exhibited excellent pharmacological effects as well as ideal PK properties as a SURI.
中文翻译：
多替拉德作为选择性尿酸重吸收抑制剂的理想药代动力学特征
Dotinurad 是一种新型的选择性尿酸盐重吸收抑制剂 (SURI)，在低剂量时对尿酸盐转运蛋白 1（URAT1，溶质载体家族 22 成员 12 [SLC22A12]）对尿酸盐的摄取具有强效抑制作用，位于肾近端的顶端膜管状细胞。该研究试图阐明多替拉德的药代动力学 (PK) 特征。在大鼠、猴子和人类中，多替拉德的表观分布容积（分别为 0.257、0.205 和 0.182 L/kg）和口服清除率（分别为 0.054、0.037 和 0.013 L·h-1·kg-1）分别为非常低，而血浆和管腔浓度充分维持在高水平。此外，血浆蛋白结合率为 99.4%，几乎没有观察到物种差异。主要代谢物是多替奴拉德葡糖苷酸（在人体中没有特异性代谢物），在所有研究的物种中，未改变的 dotinurad 的排泄百分比都很低。预计与 dotinurad 发生药物相互作用的风险较低，因为它弱抑制代谢酶，如细胞色素 P450 (CYP)。总之，低剂量多替拉德表现出优异的药理作用以及作为 SURI 的理想 PK 特性。
更新日期：2020-06-01
中文翻译：
多替拉德作为选择性尿酸重吸收抑制剂的理想药代动力学特征
Dotinurad 是一种新型的选择性尿酸盐重吸收抑制剂 (SURI)，在低剂量时对尿酸盐转运蛋白 1（URAT1，溶质载体家族 22 成员 12 [SLC22A12]）对尿酸盐的摄取具有强效抑制作用，位于肾近端的顶端膜管状细胞。该研究试图阐明多替拉德的药代动力学 (PK) 特征。在大鼠、猴子和人类中，多替拉德的表观分布容积（分别为 0.257、0.205 和 0.182 L/kg）和口服清除率（分别为 0.054、0.037 和 0.013 L·h-1·kg-1）分别为非常低，而血浆和管腔浓度充分维持在高水平。此外，血浆蛋白结合率为 99.4%，几乎没有观察到物种差异。主要代谢物是多替奴拉德葡糖苷酸（在人体中没有特异性代谢物），在所有研究的物种中，未改变的 dotinurad 的排泄百分比都很低。预计与 dotinurad 发生药物相互作用的风险较低，因为它弱抑制代谢酶，如细胞色素 P450 (CYP)。总之，低剂量多替拉德表现出优异的药理作用以及作为 SURI 的理想 PK 特性。
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