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Extrapolation for a pharmacokinetic model for acetaminophen from adults to neonates: A Latin Hypercube Sampling analysis
Drug Metabolism and Pharmacokinetics ( IF 2.7 ) Pub Date : 2020-06-01 , DOI: 10.1016/j.dmpk.2020.03.004 S Zhang 1 , E Zhang 2 , H Ho 1
Drug Metabolism and Pharmacokinetics ( IF 2.7 ) Pub Date : 2020-06-01 , DOI: 10.1016/j.dmpk.2020.03.004 S Zhang 1 , E Zhang 2 , H Ho 1
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Physiological and drug-specific parameters need to be adjusted when extrapolating a pharmacokinetic (PK) model from adults to neonates, so as to reproduce the time profiles of the studied drug(s) consistent with clinical, in vivo data or in vitro cell line measurements. In this paper we present a parameter analysis method, i.e. the Latin Hypercube Sampling (LHS) method for an acetaminophen (APAP) PK model. The original model consists of two compartments (the blood and the urine) with Michaelis-Menten kinetic parameters determined for APAP and its metabolites. The physiological parameters are scaled through allometric laws from adults to neonates, and APAP-specific parameters are adjusted for enzymatic maturational changes. The LHS method is used to statistically investigate the interplay between these parameters. The results for the extrapolated APAP model are consistent with published APAP PK data in neonates. We found the sulphation clearance parameter played a crucial role in the neonatal PK model, but its influence was weakened if the volume of distribution parameters were included. We suggest that this kind of in silico experiment could be valuable as the first step in PK model extrapolation between different ages.
中文翻译：
从成人到新生儿的对乙酰氨基酚药代动力学模型的外推：拉丁超立方抽样分析
在将药代动力学 (PK) 模型从成人外推到新生儿时，需要调整生理学和药物特异性参数，以重现与临床、体内数据或体外细胞系测量一致的研究药物的时间曲线. 在本文中，我们提出了一种参数分析方法，即对乙酰氨基酚 (APAP) PK 模型的拉丁超立方抽样 (LHS) 方法。原始模型由两个隔室（血液和尿液）组成，其中 Michaelis-Menten 动力学参数为 APAP 及其代谢物确定。生理参数通过从成人到新生儿的异速生长定律进行缩放，并且针对酶促成熟变化调整 APAP 特定参数。LHS 方法用于统计研究这些参数之间的相互作用。外推 APAP 模型的结果与公布的新生儿 APAP PK 数据一致。我们发现硫酸盐清除参数在新生儿 PK 模型中起着至关重要的作用，但如果包含分布参数的体积，则其影响会减弱。我们建议这种计算机模拟实验作为不同年龄之间 PK 模型外推的第一步可能很有价值。
更新日期：2020-06-01
中文翻译：
从成人到新生儿的对乙酰氨基酚药代动力学模型的外推：拉丁超立方抽样分析
在将药代动力学 (PK) 模型从成人外推到新生儿时，需要调整生理学和药物特异性参数，以重现与临床、体内数据或体外细胞系测量一致的研究药物的时间曲线. 在本文中，我们提出了一种参数分析方法，即对乙酰氨基酚 (APAP) PK 模型的拉丁超立方抽样 (LHS) 方法。原始模型由两个隔室（血液和尿液）组成，其中 Michaelis-Menten 动力学参数为 APAP 及其代谢物确定。生理参数通过从成人到新生儿的异速生长定律进行缩放，并且针对酶促成熟变化调整 APAP 特定参数。LHS 方法用于统计研究这些参数之间的相互作用。外推 APAP 模型的结果与公布的新生儿 APAP PK 数据一致。我们发现硫酸盐清除参数在新生儿 PK 模型中起着至关重要的作用，但如果包含分布参数的体积，则其影响会减弱。我们建议这种计算机模拟实验作为不同年龄之间 PK 模型外推的第一步可能很有价值。
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