NUT midline carcinoma (NMC) is a rare, aggressive subtype of squamous carcinoma that is driven by the BRD4-NUT fusion oncoprotein. BRD4, a BET protein, binds to chromatin through its two bromodomains, and NUT recruits the p300 histone acetyltransferse (HAT) to activate transcription of oncogenic target genes. BET-selective bromodomain inhibitors have demonstrated on-target activity in patients with NMC, but with limited efficacy. P300, like BRD4, contains a bromodomain. We show that combining selective p300/CBP and BET bromodomain inhibitors, GNE-781 and OTX015, respectively, induces cooperative depletion of MYC and synergistic inhibition of NMC growth. Treatment of NMC cells with the novel dual p300/CBP and BET bromodomain–selective inhibitor, NEO2734, potently inhibits growth and induces differentiation of NMC cells in vitro; findings that correspond with potentiated transcriptional effects from combined BET and p300 bromodomain inhibition. In three disseminated NMC xenograft models, NEO2734 provided greater growth inhibition, with tumor regression and significant survival benefit seen in two of three models, compared with a lead clinical BET inhibitor or “standard” chemotherapy. Our findings provide a strong rationale for clinical study of NEO2734 in patients with NMC. Moreover, the synergistic inhibition of NMC growth by CBP/p300 and BET bromodomain inhibition lays the groundwork for greater mechanistic understanding of the interplay between p300 and BRD4-NUT that drives this cancer.

中文翻译：

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双重选择性溴结构域抑制剂 NEO2734 联合靶向 NUT 中线癌中的 BRD4-NUT-p300 轴

NUT 中线癌 (NMC) 是一种罕见的侵袭性鳞状癌亚型，由 BRD4-NUT 融合癌蛋白驱动。BRD4 是一种 BET 蛋白，通过其两个溴结构域与染色质结合，NUT 募集 p300 组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 以激活致癌靶基因的转录。BET 选择性溴结构域抑制剂已在 NMC 患者中显示出靶向活性，但疗效有限。P300 与 BRD4 一样，包含溴结构域。我们表明，选择性 p300/CBP 和 BET 溴结构域抑制剂 GNE-781 和 OTX015 的组合分别诱导 MYC 的协同消耗和 NMC 生长的协同抑制。用新型双重 p300/CBP 和 BET 溴结构域选择性抑制剂 NEO2734 处理 NMC 细胞，在体外有效抑制 NMC 细胞的生长并诱导其分化；与结合 BET 和 p300 溴结构域抑制的增强转录效应相对应的发现。在三个播散的 NMC 异种移植模型中，与领先的临床 BET 抑制剂或“标准”化疗相比，NEO2734 提供了更大的生长抑制，在三个模型中的两个模型中观察到肿瘤消退和显着的生存获益。我们的研究结果为 NMC 患者的 NEO2734 临床研究提供了强有力的理论依据。此外，CBP/p300 和 BET 溴结构域抑制对 NMC 生长的协同抑制为更深入地了解 p300 和 BRD4-NUT 之间相互作用的机制奠定了基础，该相互作用导致了这种癌症。与领先的临床 BET 抑制剂或“标准”化疗相比，在三个模型中的两个模型中观察到肿瘤消退和显着的生存获益。我们的研究结果为 NMC 患者的 NEO2734 临床研究提供了强有力的理论依据。此外，CBP/p300 和 BET 溴结构域抑制对 NMC 生长的协同抑制为更深入地了解 p300 和 BRD4-NUT 之间相互作用的机制奠定了基础，该相互作用导致了这种癌症。与领先的临床 BET 抑制剂或“标准”化疗相比，在三个模型中的两个模型中观察到肿瘤消退和显着的生存获益。我们的研究结果为 NMC 患者中 NEO2734 的临床研究提供了强有力的理论依据。此外，CBP/p300 和 BET 溴结构域抑制对 NMC 生长的协同抑制为更深入地了解 p300 和 BRD4-NUT 之间相互作用的机制奠定了基础，该相互作用导致了这种癌症。