UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) are a family of phase II drug metabolizing enzymes that catalyze glucuronidation of numerous endogenous and exogenous substrates. Carbon tetrachloride (CCl4) is widely used to develop liver injuries mimicking human liver diseases. However, effects of CCl4 on the expression and activities of UGTs and the mechanism have not been fully elucidated. The present study aims to elucidate the dysregulation patterns of major UGTs induced by CCl4. Biochemical and histopathological results showed that CCl4 exerted hepatotoxicity in rats. The mRNA levels of UGTs were all significantly reduced in acute liver injury rats. However, mRNA levels of UGT1A1, 1A6, 2B1 and 2B2 were up-regulated while the UGT2B3, 2B6 and 2B12 levels were reduced in chronic CCl4-induced liver fibrosis rats. The protein expression of UGT1A1, 1A6 and 2B were decreased in acute liver injury rats. UGT1A1 and 1A6 proteins were increased, whereas UGT2B protein was reduced in liver fibrosis rats. In addition, CCl4 inhibited the enzyme activities of UGTs in rats. Moreover, the dysregulation of UGTs was accompanied by the decreased mRNA expression of Nrf2, CAR, FXR, PXR, PPAR-α and their corresponding target genes, except for Nrf2, HO-1, AhR and CYP1A1 in liver fibrosis rats. These findings suggest that dysregulation of UGTs under CCl4 exposure is isoform-specific, which could have a complex impact on drug efficacy and endogenous metabolism. Different exposure durations of CCl4 (single vs multiple doses) could have differential effects on rat hepatic UGTs expression.

中文翻译：

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在CCl4诱导的肝损伤大鼠中UDP-葡萄糖醛酸转移酶的失调。

UDP-葡萄糖醛酸糖基转移酶（UGT）是II期药物代谢酶家族，可催化​​众多内源性和外源性底物的葡萄糖醛酸化。四氯化碳（CCl4）被广泛用于发展模仿人类肝脏疾病的肝损伤。然而，CCl4对UGTs的表达和活性及其机制的影响尚未完全阐明。本研究旨在阐明CCl4诱导的主要UGT的失调模式。生化和组织病理学结果表明，CCl4在大鼠中具有肝毒性。在急性肝损伤大鼠中，UGT的mRNA水平均显着降低。但是，在慢性CCl4诱导的肝纤维化大鼠中，UGT1A1、1A6、2B1和2B2的mRNA水平上调，而UGT2B3、2B6和2B12的mRNA水平降低。UGT1A1的蛋白质表达，在急性肝损伤大鼠中1A6和2B降低。在肝纤维化大鼠中，UGT1A1和1A6蛋白增加，而UGT2B蛋白减少。此外，CCl4抑制了大鼠UGT的酶活性。此外，除肝纤维化大鼠中的Nrf2，HO-1，AhR和CYP1A1外，UGTs的失调还伴随着Nrf2，CAR，FXR，PXR，PPAR-α及其相应靶基因的mRNA表达降低。这些发现表明，在CCl4暴露下UGT的失调是同工型特异性的，这可能对药物功效和内源性代谢产生复杂的影响。CCl4的不同暴露持续时间（单剂量与多剂量）可能对大鼠肝UGTs表达有不同的影响。而在肝纤维化大鼠中，UGT2B蛋白降低。此外，CCl4抑制了大鼠UGT的酶活性。此外，除肝纤维化大鼠中的Nrf2，HO-1，AhR和CYP1A1外，UGTs的失调还伴随着Nrf2，CAR，FXR，PXR，PPAR-α及其相应靶基因的mRNA表达下降。这些发现表明，在CCl4暴露下UGT的失调是同工型特异性的，这可能对药物功效和内源性代谢产生复杂的影响。CCl4的不同暴露持续时间（单剂量与多剂量）可能对大鼠肝UGTs表达有不同的影响。而在肝纤维化大鼠中，UGT2B蛋白降低。此外，CCl4抑制了大鼠UGT的酶活性。此外，除肝纤维化大鼠中的Nrf2，HO-1，AhR和CYP1A1外，UGTs的失调还伴随着Nrf2，CAR，FXR，PXR，PPAR-α及其相应靶基因的mRNA表达下降。这些发现表明，在CCl4暴露下UGT的失调是同工型特异性的，这可能对药物功效和内源性代谢产生复杂的影响。CCl4的不同暴露持续时间（单剂量与多剂量）可能对大鼠肝UGTs表达有不同的影响。肝纤维化大鼠中除Nrf2，HO-1，AhR和CYP1A1以外的PPAR-α及其相应的靶基因。这些发现表明，在CCl4暴露下UGT的失调是同工型特异性的，这可能对药物功效和内源性代谢产生复杂的影响。CCl4的不同暴露时间（单次或多次）可能对大鼠肝UGTs表达有不同的影响。肝纤维化大鼠中除Nrf2，HO-1，AhR和CYP1A1以外的PPAR-α及其相应的靶基因。这些发现表明，在CCl4暴露下UGT的失调是同工型特异性的，这可能对药物功效和内源性代谢产生复杂的影响。CCl4的不同暴露持续时间（单剂量与多剂量）可能对大鼠肝UGTs表达有不同的影响。