The use of drug combinations in clinical trials is increasingly common during the last years since a more favorable therapeutic response may be obtained by combining drugs. In phase I clinical trials, most of the existing methodology recommends a one unique dose combination as "optimal," which may result in a subsequent failed phase II clinical trial since other dose combinations may present higher treatment efficacy for the same level of toxicity. We are particularly interested in the setting where it is necessary to wait a few cycles of therapy to observe an efficacy outcome and the phase I and II population of patients are different with respect to treatment efficacy. Under these circumstances, it is common practice to implement two-stage designs where a set of maximum tolerated dose combinations is selected in a first stage, and then studied in a second stage for treatment efficacy. In this article we present a new two-stage design for early phase clinical trials with drug combinations. In the first stage, binary toxicity data is used to guide the dose escalation and set the maximum tolerated dose combinations. In the second stage, we take the set of maximum tolerated dose combinations recommended from the first stage, which remains fixed along the entire second stage, and through adaptive randomization, we allocate subsequent cohorts of patients in dose combinations that are likely to have high posterior median time to progression. The methodology is assessed with extensive simulations and exemplified with a real trial.

中文翻译：

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具有两个阶段的贝叶斯无缝 I-II 期试验设计，用于药物组合的癌症临床试验

在过去几年中，在临床试验中使用药物组合越来越普遍，因为通过组合药物可以获得更有利的治疗反应。在 I 期临床试验中，大多数现有方法将一种独特的剂量组合推荐为“最佳”，这可能导致随后的 II 期临床试验失败，因为对于相同的毒性水平，其他剂量组合可能具有更高的治疗效果。我们对需要等待几个治疗周期才能观察疗效结果的情况特别感兴趣，而且 I 期和 II 期患者群体在治疗效果方面是不同的。在这些情况下，通常的做法是实施两阶段设计，其中在第一阶段选择一组最大耐受剂量组合，然后在第二阶段研究治疗效果。在本文中，我们提出了一种新的两阶段设计，用于药物组合的早期临床试验。在第一阶段，二元毒性数据用于指导剂量递增并设置最大耐受剂量组合。在第二阶段，我们采用第一阶段推荐的一组最大耐受剂量组合，该组在整个第二阶段保持固定，并通过自适应随机化，我们将随后的患者队列分配到可能具有高后验率的剂量组合中。进展的中位时间。该方法通过广泛的模拟进行评估，并以实际试验为例。在本文中，我们提出了一种新的两阶段设计，用于药物组合的早期临床试验。在第一阶段，二元毒性数据用于指导剂量递增并设置最大耐受剂量组合。在第二阶段，我们采用第一阶段推荐的一组最大耐受剂量组合，该组在整个第二阶段保持固定，并通过自适应随机化，我们将随后的患者队列分配到可能具有高后验率的剂量组合中。进展的中位时间。该方法通过广泛的模拟进行评估，并以实际试验为例。在本文中，我们提出了一种新的两阶段设计，用于药物组合的早期临床试验。在第一阶段，二元毒性数据用于指导剂量递增并设置最大耐受剂量组合。在第二阶段，我们采用第一阶段推荐的一组最大耐受剂量组合，该组在整个第二阶段保持固定，并通过自适应随机化，我们将随后的患者队列分配到可能具有高后验率的剂量组合中。进展的中位时间。该方法通过广泛的模拟进行评估，并以实际试验为例。我们采用第一阶段推荐的一组最大耐受剂量组合，在整个第二阶段保持固定，并通过自适应随机化，我们将后续患者队列分配到可能具有较高的后验中位进展时间的剂量组合中。该方法通过广泛的模拟进行评估，并以实际试验为例。我们采用第一阶段推荐的一组最大耐受剂量组合，在整个第二阶段保持固定，并通过自适应随机化，我们将后续患者队列分配到可能具有较高的后验中位进展时间的剂量组合中。该方法通过广泛的模拟进行评估，并以实际试验为例。