The cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) is a widely used DNA sensor, which detects cytosolic DNA species without a preference of self or non-self microbial DNA in interphase to initiate innate immune response. How cGAS is regulated to avoid self-DNA sensing upon nuclear envelope breakdown (NEBD) during mitosis remains enigmatic. Here we show that cGAS is mostly localized in the cytoplasm in interphase and rapidly translocated to chromosomes upon NEBD in mitosis. The major mitotic kinase CDK1-cyclin B complex phosphorylates human cGAS at S305 or mouse cGAS at S291, which inhibits its ability to synthesize cGAMP upon mitotic entry. The type 1 phosphatase PP1 dephosphorylates cGAS upon mitotic exit to enable its DNA sensing ability. Our findings reveal a mechanism on how the DNA sensor cGAS is post-translationally regulated by cell cycle-dependent enzymes to ensure its proper activation for host defense of cytosolic DNA in interphase and inert to self-DNA in mitosis.

中文翻译：

---

CDK1 磷酸化 cGAS 会损害有丝分裂中的自身 DNA 传感。

环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 是一种广泛使用的 DNA 传感器，它可以检测胞质 DNA 种类，而无需在间期选择自身或非自身微生物 DNA，以启动先天免疫反应。如何调节 cGAS 以避免有丝分裂期间核膜破裂 (NEBD) 时的自我 DNA 感应仍然是个谜。在这里，我们发现 cGAS 在间期主要定位于细胞质，并在有丝分裂中的 NEBD 时快速易位到染色体。主要有丝分裂激酶 CDK1-细胞周期蛋白 B 复合物在 S305 磷酸化人类 cGAS 或在 S291 磷酸化小鼠 cGAS，从而抑制其在有丝分裂进入时合成 cGAMP 的能力。1 型磷酸酶 PP1 在有丝分裂退出时使 cGAS 去磷酸化，以实现其 DNA 传感能力。我们的研究结果揭示了 DNA 传感器 cGAS 如何通过细胞周期依赖性酶进行翻译后调节的机制，以确保其正确激活，以在间期对细胞质 DNA 进行宿主防御，并在有丝分裂中对自身 DNA 呈惰性。