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Computer aided ligand based screening for identification of promising molecules against enzymes involved in peptidoglycan biosynthetic pathway from Acinetobacter baumannii.
Microbial Pathogenesis ( IF 3.3 ) Pub Date : 2020-04-27 , DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104205 Gizachew Muluneh Amera 1 , Rameez Jabeer Khan 1 , Amita Pathak 2 , Rajat Kumar Jha 1 , Jayaraman Muthukumaran 1 , Amit Kumar Singh 1
Microbial Pathogenesis ( IF 3.3 ) Pub Date : 2020-04-27 , DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104205 Gizachew Muluneh Amera 1 , Rameez Jabeer Khan 1 , Amita Pathak 2 , Rajat Kumar Jha 1 , Jayaraman Muthukumaran 1 , Amit Kumar Singh 1
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A. baumannii has been considered as Priority-I as suggested by the World Health Organization (WHO) and the most critical pathogenic microorganism for causing nosocomial infection in imunno-compromised hospital-acquired patients due to multi-drug resistance (MDR). In the current study, we utilized "Computer-aided ligand-based virtual screening approach" for identification of promising molecules against Mur family proteins based on the known inhibitor (Naphthyl Tetronic Acids ((5Z)-3-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-5-(1-naphthylmethylene) furan-2(5H)-one)) of MurB from E. coli. The in-house library was prepared using a similarity search of a known inhibitor (Drug Bank ID: DB07296) against several relevant chemical databases. The molecules obtained from virtual screening of Naphthyl Tetronic Acids in-house library were successively subjected to physicochemical and ADMET screening. After this, the molecules which passed all the filters, subsequently subjected into interaction analysis with the drug target proteins (MurB, MurD, MurE and MurG) of A. baumanni and the results explained that four molecules were promising (CHEMBL468144, DB07296, Enamine_T5956969 and 54723243) for further molecular dynamics simulations. The free and ligand bounded proteins that undergone MD simulation are listed as follows: MurB, MurB-CHEMBL468144, MurB-DB07296, MurE, MurE-54723243, MurE-DB07296, MurD, MurD-Enamine_T5956969, MurD-DB07296, MurG, MurG-CHEMBL468144, and MurG-DB07296. Based on global and essential dynamics analysis, the stability order of molecules towards MurB (CHEMBL468144 > DB07296); MurD (Enamine_T5956969 > DB07296); MurE (54723243 > DB07296) and MurG (CHEMBL468144 > DB07296) indicates that the newly identified molecules are more promising one in comparison with the existing inhibitor. Based on all the docking and MD simulation results, the stability order of the free and ligand bounded protein are as follows; MurB and MurB-ligand complexes > MurD and MurD-ligand complexes > MurG and MurG-ligand complexes > MurE and MurE-ligand complexes. Finally, the selected compounds would be recommended for further experimental investigations and used as promising inhibitors of the infection caused by A. baumannii.
中文翻译：
基于计算机辅助配体的筛选，用于鉴定针对涉及鲍曼不动杆菌肽聚糖生物合成途径的酶的有前途的分子。
根据世界卫生组织（WHO）的建议，鲍曼不动杆菌被认为是优先重点I，并且是因多药耐药性（MDR）在免疫力低下的医院获得性患者中引起医院感染的最关键的病原微生物。在当前的研究中，我们利用“基于计算机的配体基虚拟筛选方法”基于已知的抑制剂（萘基Tetronic酸（（5Z）-3-（4-氯苯基）-4来自大肠杆菌的MurB的-羟基-5-（1-萘基亚甲基）呋喃-2（5H）-一））。内部库是使用针对几种相关化学数据库的已知抑制剂（Drug Bank ID：DB07296）的相似性搜索制备的。对从内部萘基四氢十四酸的虚拟筛选中获得的分子依次进行理化和ADMET筛选。此后，通过所有滤膜的分子随后与鲍曼不动杆菌的药物靶蛋白（MurB，MurD，MurE和MurG）进行相互作用分析，结果解释了四个分子很有希望（CHEMBL468144，DB07296，Enamine_T5956969和54723243）进行进一步的分子动力学模拟。进行了MD模拟的游离蛋白和配体结合蛋白如下：MurB，MurB-CHEMBL468144，MurB-DB07296，MurE，MurE-54723243，MurE-DB07296，MurD，MurD-Enamine_T5956969，MurD-DB07296，MurG，MurG-CHEMBL468144 ，以及MurG-DB07296。基于全局和基本动力学分析，分子对MurB的稳定性顺序（CHEMBL468144> DB07296）；MurD（Enamine_T5956969> DB07296）; MurE（54723243> DB07296）和MurG（CHEMBL468144> DB07296）表明，与现有抑制剂相比，新发现的分子更有希望。根据所有对接和MD模拟结果，游离和配体结合蛋白的稳定性顺序如下：MurB和MurB-配体复合物> MurD和MurD-配体复合物> MurG和MurG-配体复合物> MurE和MurE-配体复合物。最后，所选化合物将被推荐用于进一步的实验研究，并被用作鲍曼不动杆菌引起的感染的有希望的抑制剂。DB07296）表明，与现有抑制剂相比，新发现的分子更有希望。根据所有对接和MD模拟结果，游离和配体结合蛋白的稳定性顺序如下：MurB和MurB-配体复合物> MurD和MurD-配体复合物> MurG和MurG-配体复合物> MurE和MurE-配体复合物。最后，所选化合物将被推荐用于进一步的实验研究，并被用作鲍曼不动杆菌感染的有希望的抑制剂。DB07296）表明，与现有抑制剂相比，新近鉴定出的分子更有前途。根据所有的对接和MD模拟结果，游离和配体结合蛋白的稳定性顺序如下：MurB和MurB-配体复合物> MurD和MurD-配体复合物> MurG和MurG-配体复合物> MurE和MurE-配体复合物。最后，所选化合物将被推荐用于进一步的实验研究，并被用作鲍曼不动杆菌感染的有希望的抑制剂。
更新日期：2020-04-28
中文翻译：
基于计算机辅助配体的筛选，用于鉴定针对涉及鲍曼不动杆菌肽聚糖生物合成途径的酶的有前途的分子。
根据世界卫生组织（WHO）的建议，鲍曼不动杆菌被认为是优先重点I，并且是因多药耐药性（MDR）在免疫力低下的医院获得性患者中引起医院感染的最关键的病原微生物。在当前的研究中，我们利用“基于计算机的配体基虚拟筛选方法”基于已知的抑制剂（萘基Tetronic酸（（5Z）-3-（4-氯苯基）-4来自大肠杆菌的MurB的-羟基-5-（1-萘基亚甲基）呋喃-2（5H）-一））。内部库是使用针对几种相关化学数据库的已知抑制剂（Drug Bank ID：DB07296）的相似性搜索制备的。对从内部萘基四氢十四酸的虚拟筛选中获得的分子依次进行理化和ADMET筛选。此后，通过所有滤膜的分子随后与鲍曼不动杆菌的药物靶蛋白（MurB，MurD，MurE和MurG）进行相互作用分析，结果解释了四个分子很有希望（CHEMBL468144，DB07296，Enamine_T5956969和54723243）进行进一步的分子动力学模拟。进行了MD模拟的游离蛋白和配体结合蛋白如下：MurB，MurB-CHEMBL468144，MurB-DB07296，MurE，MurE-54723243，MurE-DB07296，MurD，MurD-Enamine_T5956969，MurD-DB07296，MurG，MurG-CHEMBL468144 ，以及MurG-DB07296。基于全局和基本动力学分析，分子对MurB的稳定性顺序（CHEMBL468144> DB07296）；MurD（Enamine_T5956969> DB07296）; MurE（54723243> DB07296）和MurG（CHEMBL468144> DB07296）表明，与现有抑制剂相比，新发现的分子更有希望。根据所有对接和MD模拟结果，游离和配体结合蛋白的稳定性顺序如下：MurB和MurB-配体复合物> MurD和MurD-配体复合物> MurG和MurG-配体复合物> MurE和MurE-配体复合物。最后，所选化合物将被推荐用于进一步的实验研究，并被用作鲍曼不动杆菌引起的感染的有希望的抑制剂。DB07296）表明，与现有抑制剂相比，新发现的分子更有希望。根据所有对接和MD模拟结果，游离和配体结合蛋白的稳定性顺序如下：MurB和MurB-配体复合物> MurD和MurD-配体复合物> MurG和MurG-配体复合物> MurE和MurE-配体复合物。最后，所选化合物将被推荐用于进一步的实验研究，并被用作鲍曼不动杆菌感染的有希望的抑制剂。DB07296）表明，与现有抑制剂相比，新近鉴定出的分子更有前途。根据所有的对接和MD模拟结果，游离和配体结合蛋白的稳定性顺序如下：MurB和MurB-配体复合物> MurD和MurD-配体复合物> MurG和MurG-配体复合物> MurE和MurE-配体复合物。最后，所选化合物将被推荐用于进一步的实验研究，并被用作鲍曼不动杆菌感染的有希望的抑制剂。
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