Here we define a ~ 200Kb genomic duplication in 2p14 as the genetic signature that segregates with post-lingual progressive sensorineural autosomal dominant hearing loss in 20 affected individuals from the DFNA58 family, first reported in 2009. The duplication includes two entire genes, PLEK and CNRIP1, and the first exon of PPP3R1 (protein-coding), in addition to four uncharacterized long noncoding (lnc) RNA genes and part of a novel protein-coding gene. Quantitative analysis of mRNA expression in blood samples revealed selective overexpression of CNRIP1 and of two lncRNA genes (LOC107985892 and LOC102724389) in all affected members tested, but not in unaffected ones. Qualitative analysis of mRNA expression identified also fusion transcripts involving parts of PPP3R1, CNRIP1 and an intergenic region between PLEK and CNRIP1, in the blood of all carriers of the duplication, but were heterogeneous in nature. By in situ hybridization and immunofluorescence, we showed that Cnrip1, Plek and Ppp3r1 genes are all expressed in the adult mouse cochlea including the spiral ganglion neurons, suggesting changes in expression levels of these genes in the hearing organ could underlie the DFNA58 form of deafness. Our study highlights the value of studying rare genomic events leading to hearing loss such as copy number variations. Further studies will be required to determine which of these genes, either coding proteins or non-coding RNAs, is or are responsible for DFNA58 hearing loss.

中文翻译：

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2p14 中罕见的基因组重复是常染色体显性听力损失 DFNA58 的基础。

在这里，我们将 2p14 中约 200Kb 的基因组重复定义为遗传特征，该特征与 2009 年首次报道的 DFNA58 家族的 20 个受影响个体的语言后进行性感觉神经性常染色体显性遗传听力损失分离。重复包括两个完整基因，PLEK 和 CNRIP1 ，以及 PPP3R1（蛋白质编码）的第一个外显子，以及四个未表征的长非编码 (lnc) RNA 基因和一个新的蛋白质编码基因的一部分。血液样本中 mRNA 表达的定量分析显示，在所有受测试的受影响成员中，CNRIP1 和两个 lncRNA 基因（LOC107985892 和 LOC102724389）选择性过表达，但在未受影响的成员中没有。mRNA 表达的定性分析还鉴定了涉及 PPP3R1、CNRIP1 和 PLEK 和 CNRIP1 之间的基因间区域的部分的融合转录物，在所有携带者的血液中都有重复，但本质上是异质的。通过原位杂交和免疫荧光，我们发现 Cnrip1、Plek 和 Ppp3r1 基因都在成年小鼠耳蜗中表达，包括螺旋神经节神经元，这表明听力器官中这些基因表达水平的变化可能是 DFNA58 型耳聋的基础。我们的研究强调了研究导致听力损失的罕见基因组事件（例如拷贝数变异）的价值。需要进一步研究以确定这些基因中的哪些基因（编码蛋白或非编码 RNA）是或负责 DFNA58 听力损失。Plek 和 Ppp3r1 基因都在成年小鼠耳蜗中表达，包括螺旋神经节神经元，这表明听力器官中这些基因表达水平的变化可能是 DFNA58 型耳聋的基础。我们的研究强调了研究导致听力损失的罕见基因组事件（例如拷贝数变异）的价值。需要进一步研究以确定这些基因中的哪些基因（编码蛋白或非编码 RNA）是或负责 DFNA58 听力损失。Plek 和 Ppp3r1 基因都在成年小鼠耳蜗中表达，包括螺旋神经节神经元，这表明听力器官中这些基因表达水平的变化可能是 DFNA58 型耳聋的基础。我们的研究强调了研究导致听力损失的罕见基因组事件（例如拷贝数变异）的价值。需要进一步研究以确定这些基因中的哪些基因（编码蛋白或非编码 RNA）是或负责 DFNA58 听力损失。