HBV infection initiates hepatitis B and promotes liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. IFN-α is commonly used in hepatitis B therapy, but how it inhibits HBV is not fully understood. We screened 285 human interferon-stimulated genes (ISGs) for anti-HBV activity using a cell-based assay, which revealed several anti-HBV ISGs. Among these ISGs, SAMD4A was the strongest suppressor of HBV replication. We found the binding site of SAMD4A in HBV RNA, which was a previously unidentified Smaug recognition region (SRE) sequence conserved in HBV variants. SAMD4A binds to the SRE site in viral RNA to trigger its degradation. The SAM domain in SAMD4A is critical for RNA binding and the C-terminal domain of SAMD4A is required for SAMD4A anti-HBV function. Human SAMD4B is a homolog of human SAMD4A but is not an ISG, and the murine genome encodes SAMD4. All these SAMD4 proteins suppressed HBV replication when overexpressed in vitro and in vivo. We also showed that knocking out the Samd4 gene in hepatocytes led to a higher level of HBV replication in mice and AAV-delivered SAMD4A expression reduced the virus titer in HBV-producing transgenic mice. In addition, a database analysis revealed a negative correlation between the levels of SAMD4A/B and HBV in patients. Our data suggest that SAMD4A is an important anti-HBV ISG for use in IFN therapy of hepatitis B and that the levels of SAMD4A/B expression are related to HBV sensitivity in humans.

中文翻译：

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SAMD4 家族成员通过直接结合病毒 RNA 的 Smaug 识别区域来抑制人类乙型肝炎病毒。

HBV感染引发乙型肝炎并促进肝硬化和肝细胞癌。IFN-α 常用于乙型肝炎治疗，但它如何抑制 HBV 尚不完全清楚。我们使用基于细胞的测定法筛选了 285 个人类干扰素刺激基因 (ISG) 的抗 HBV 活性，结果揭示了几种抗 HBV ISG。在这些 ISG 中，SAMD4A 是最强的 HBV 复制抑制因子。我们在 HBV RNA 中发现了 SAMD4A 的结合位点，这是一个在 HBV 变体中保守的以前未知的 Smaug 识别区 (SRE) 序列。SAMD4A 与病毒 RNA 中的 SRE 位点结合以触发其降解。SAMD4A 中的 SAM 结构域对 RNA 结合至关重要，而 SAMD4A 的 C 末端结构域是 SAMD4A 抗 HBV 功能所必需的。人 SAMD4B 是人 SAMD4A 的同源物，但不是 ISG，鼠基因组编码 SAMD4。所有这些 SAMD4 蛋白在体外和体内过表达时都会抑制 HBV 复制。我们还表明，敲除肝细胞中的 Samd4 基因会导致小鼠中更高水平的 HBV 复制，并且 AAV 传递的 SAMD4A 表达降低了产生 HBV 的转基因小鼠的病毒滴度。此外，数据库分析显示患者的 SAMD4A/B 水平与 HBV 呈负相关。我们的数据表明，SAMD4A 是一种重要的抗 HBV ISG，可用于乙型肝炎的 IFN 治疗，并且 SAMD4A/B 表达水平与人类对 HBV 的敏感性有关。我们还表明，敲除肝细胞中的 Samd4 基因会导致小鼠中更高水平的 HBV 复制，并且 AAV 传递的 SAMD4A 表达降低了产生 HBV 的转基因小鼠的病毒滴度。此外，数据库分析显示患者的 SAMD4A/B 水平与 HBV 呈负相关。我们的数据表明，SAMD4A 是一种重要的抗 HBV ISG，可用于乙型肝炎的 IFN 治疗，并且 SAMD4A/B 表达水平与人类对 HBV 的敏感性有关。我们还表明，敲除肝细胞中的 Samd4 基因会导致小鼠中更高水平的 HBV 复制，并且 AAV 传递的 SAMD4A 表达降低了产生 HBV 的转基因小鼠的病毒滴度。此外，数据库分析显示患者的 SAMD4A/B 水平与 HBV 呈负相关。我们的数据表明，SAMD4A 是一种重要的抗 HBV ISG，可用于乙型肝炎的 IFN 治疗，并且 SAMD4A/B 表达水平与人类对 HBV 的敏感性有关。