BACKGROUND Narcolepsy type 1 (NT1, narcolepsy with cataplexy) is a disabling neurological disorder caused by loss of excitatory orexin neurons from the hypothalamus and is characterized by decreased motivation, sleep-wake fragmentation, intrusion of rapid-eye-movement sleep (REMS) during wake, and abrupt loss of muscle tone, called cataplexy, in response to sudden emotions. OBJECTIVE We investigated whether subcortical stimulation, analogous to clinical deep brain stimulation (DBS), would ameliorate NT1 using a validated transgenic mouse model with postnatal orexin neuron degeneration. METHODS Using implanted electrodes in freely behaving mice, the immediate and prolonged effects of DBS were determined upon (1) behavior, using continuous video-electroencephalogram-electromyogram (video/EEG/EMG) and locomotor activity, and (2) neural activation in brain sections, using immunohistochemical labeling of the immediate early gene product c-Fos. RESULTS Brief 10-second stimulation to the region of the lateral hypothalamus and zona incerta (LH/ZI) dose-responsively reversed established sleep and cataplexy episodes without negative sequelae. Continuous 3-hour stimulation increased ambulation, improved sleep-wake consolidation, and ameliorated cataplexy. Brain c-Fos from mice sacrificed after 90 minutes of DBS revealed dose-responsive neural activation within wake-active nuclei of the hypothalamus, thalamus, and ventral midbrain. CONCLUSION Acute and continuous LH/ZI DBS enhanced behavioral state control in a mouse model of NT1, supporting the feasibility of clinical DBS for NT1 and other sleep-wake disorders.

中文翻译：

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下丘脑深部脑刺激治疗小鼠嗜睡症-猝倒症

背景 发作性睡病 1 型（NT1，发作性睡病伴猝倒）是一种致残性神经系统疾病，由下丘脑兴奋性食欲素神经元缺失引起，其特征是动力下降、睡眠-觉醒碎片化、快速眼动睡眠 (REMS) 的侵入。醒来，并突然失去肌肉张力，称为猝倒，以应对突然的情绪。目的 我们使用经过验证的具有产后食欲素神经元变性的转基因小鼠模型研究了类似于临床深部脑刺激 (DBS) 的皮层下刺激是否会改善 NT1。方法 在自由行为的小鼠中使用植入电极，根据 (1) 行为，使用连续视频-脑电图-肌电图 (视频/EEG/EMG) 和运动活动来确定 DBS 的即时和长期影响，(2) 脑切片中的神经激活，使用即刻早期基因产物 c-Fos 的免疫组织化学标记。结果 对下丘脑外侧区和不定带 (LH/ZI) 区域进行简短的 10 秒刺激，剂量反应性地逆转了既定的睡眠和猝倒发作，没有负面后遗症。连续 3 小时的刺激增加了行走能力，改善了睡眠-觉醒巩固，并改善了猝倒。DBS 90 分钟后处死小鼠的脑 c-Fos 显示下丘脑、丘脑和腹侧中脑的唤醒活动核内的剂量反应性神经激活。结论 急性和连续 LH/ZI DBS 增强了 NT1 小鼠模型的行为状态控制，支持临床 DBS 治疗 NT1 和其他睡眠-觉醒障碍的可行性。使用即刻早期基因产物 c-Fos 的免疫组织化学标记。结果 对下丘脑外侧区和不定带 (LH/ZI) 区域进行简短的 10 秒刺激，剂量反应性地逆转了既定的睡眠和猝倒发作，没有负面后遗症。连续 3 小时的刺激增加了行走能力，改善了睡眠-觉醒巩固，并改善了猝倒。DBS 90 分钟后处死小鼠的脑 c-Fos 显示下丘脑、丘脑和腹侧中脑的唤醒活动核内的剂量反应性神经激活。结论 急性和连续 LH/ZI DBS 增强了 NT1 小鼠模型的行为状态控制，支持临床 DBS 治疗 NT1 和其他睡眠-觉醒障碍的可行性。使用即刻早期基因产物 c-Fos 的免疫组织化学标记。结果 对下丘脑外侧区和不定带 (LH/ZI) 区域进行简短的 10 秒刺激，剂量反应性地逆转了既定的睡眠和猝倒发作，没有负面后遗症。连续 3 小时的刺激增加了行走能力，改善了睡眠-觉醒巩固，并改善了猝倒。DBS 90 分钟后处死小鼠的脑 c-Fos 显示下丘脑、丘脑和腹侧中脑的唤醒活动核内的剂量反应性神经激活。结论 急性和连续 LH/ZI DBS 增强了 NT1 小鼠模型的行为状态控制，支持临床 DBS 治疗 NT1 和其他睡眠-觉醒障碍的可行性。结果 对下丘脑外侧区和不定带 (LH/ZI) 区域进行简短的 10 秒刺激，剂量反应性地逆转了既定的睡眠和猝倒发作，没有负面后遗症。连续 3 小时的刺激增加了行走能力，改善了睡眠-觉醒巩固，并改善了猝倒。DBS 90 分钟后处死小鼠的脑 c-Fos 显示下丘脑、丘脑和腹侧中脑的唤醒活动核内的剂量反应性神经激活。结论 急性和连续 LH/ZI DBS 增强了 NT1 小鼠模型的行为状态控制，支持临床 DBS 治疗 NT1 和其他睡眠-觉醒障碍的可行性。结果 对下丘脑外侧区和不定带 (LH/ZI) 区域进行简短的 10 秒刺激，剂量反应性地逆转了既定的睡眠和猝倒发作，没有负面后遗症。连续 3 小时的刺激增加了行走能力，改善了睡眠-觉醒巩固，并改善了猝倒。DBS 90 分钟后处死小鼠的脑 c-Fos 显示下丘脑、丘脑和腹侧中脑的唤醒活动核内的剂量反应性神经激活。结论 急性和连续 LH/ZI DBS 增强了 NT1 小鼠模型的行为状态控制，支持临床 DBS 治疗 NT1 和其他睡眠-觉醒障碍的可行性。改善睡眠-觉醒巩固，并改善猝倒。DBS 90 分钟后处死小鼠的脑 c-Fos 显示下丘脑、丘脑和腹侧中脑的唤醒活动核内的剂量反应性神经激活。结论 急性和连续 LH/ZI DBS 增强了 NT1 小鼠模型的行为状态控制，支持临床 DBS 治疗 NT1 和其他睡眠-觉醒障碍的可行性。改善睡眠-觉醒巩固，并改善猝倒。DBS 90 分钟后处死小鼠的脑 c-Fos 显示下丘脑、丘脑和腹侧中脑的唤醒活动核内的剂量反应性神经激活。结论 急性和连续 LH/ZI DBS 增强了 NT1 小鼠模型的行为状态控制，支持临床 DBS 治疗 NT1 和其他睡眠-觉醒障碍的可行性。