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Natural genetic variation in Stim1 creates stroke in the spontaneously hypertensive rat.
Genes and Immunity ( IF 5.0 ) Pub Date : 2020-04-17 , DOI: 10.1038/s41435-020-0097-5 Isha S Dhande 1 , Sterling C Kneedler 1 , Yaming Zhu 1 , Aniket S Joshi 1 , M John Hicks 2 , Scott E Wenderfer 3 , Michael C Braun 3 , Peter A Doris 1
Genes and Immunity ( IF 5.0 ) Pub Date : 2020-04-17 , DOI: 10.1038/s41435-020-0097-5 Isha S Dhande 1 , Sterling C Kneedler 1 , Yaming Zhu 1 , Aniket S Joshi 1 , M John Hicks 2 , Scott E Wenderfer 3 , Michael C Braun 3 , Peter A Doris 1
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Similar to humans, the risk of cerebrovascular disease in stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHR-A3/SHRSP) arises from naturally occurring genetic variation. In the present study, we show the involvement of genetic variation affecting the store-operated calcium signaling gene, Stim1, in the pathogenesis of stroke in SHR. Stim1 is a key lymphocyte activation signaling molecule and contains functional variation in SHR-A3 that diverges from stroke-resistant SHR-B2. We created a SHR-A3 congenic line in which Stim1 was substituted with the corresponding genomic segment from SHR-B2. Compared with SHR-A3 rats, Stim1 congenic SHR-A3 (SHR-A3(Stim1-B2)) have reduced cerebrovascular disease in response to salt loading including lower neurological deficit scores and cerebral edema. Microbleeds and major hemorrhages occurred in over half of SHR-A3 rats. These lesions were absent in SHR-A3(Stim1-B2) rats. Loss of Stim1 function in mice and humans is associated with antibody-mediated autoimmunity due to defects in T lymphocyte helper function to B cells. We investigated autoantibody formation using a high-density protein array to detect the presence of IgG and IgM autoantibodies in SHR-A3. Autoantibodies to key cerebrovascular stress proteins were detected that were reduced in the congenic line.
中文翻译：
Stim1中的自然遗传变异在自发性高血压大鼠中产生中风。
与人类相似，中风易发性高血压大鼠（SHR-A3 / SHRSP）患脑血管疾病的风险来自自然发生的遗传变异。在本研究中，我们显示了遗传变异影响SHR的卒中发病机制，该变异影响了商店经营的钙信号基因Stim1。Stim1是关键的淋巴细胞激活信号分子，并在SHR-A3中包含功能性变异，该变异与中风抵抗性SHR-B2不同。我们创建了一个SHR-A3同系品系，其中Stim1被SHR-B2的相应基因组片段取代。与SHR-A3大鼠相比，Stim1同基因SHR-A3（SHR-A3（Stim1-B2））响应于盐负荷（包括较低的神经功能缺损评分和脑水肿）而减少了脑血管疾病。超过一半的SHR-A3大鼠发生微出血和大出血。在SHR-A3（Stim1-B2）大鼠中不存在这些病变。小鼠和人类中Stim1功能的丧失与抗体介导的自身免疫有关，这是由于B细胞的T淋巴细胞辅助功能缺陷所致。我们调查了使用高密度蛋白阵列来检测自身抗体形成，以检测SHR-A3中IgG和IgM自身抗体的存在。检测到对关键脑血管应激蛋白的自身抗体在同系品系中减少。我们调查了使用高密度蛋白阵列来检测自身抗体形成，以检测SHR-A3中IgG和IgM自身抗体的存在。检测到对关键脑血管应激蛋白的自身抗体在同系品系中减少。我们调查了使用高密度蛋白阵列来检测自身抗体形成，以检测SHR-A3中IgG和IgM自身抗体的存在。检测到对关键脑血管应激蛋白的自身抗体在同系品系中减少。
更新日期：2020-04-24
中文翻译：
Stim1中的自然遗传变异在自发性高血压大鼠中产生中风。
与人类相似，中风易发性高血压大鼠（SHR-A3 / SHRSP）患脑血管疾病的风险来自自然发生的遗传变异。在本研究中，我们显示了遗传变异影响SHR的卒中发病机制，该变异影响了商店经营的钙信号基因Stim1。Stim1是关键的淋巴细胞激活信号分子，并在SHR-A3中包含功能性变异，该变异与中风抵抗性SHR-B2不同。我们创建了一个SHR-A3同系品系，其中Stim1被SHR-B2的相应基因组片段取代。与SHR-A3大鼠相比，Stim1同基因SHR-A3（SHR-A3（Stim1-B2））响应于盐负荷（包括较低的神经功能缺损评分和脑水肿）而减少了脑血管疾病。超过一半的SHR-A3大鼠发生微出血和大出血。在SHR-A3（Stim1-B2）大鼠中不存在这些病变。小鼠和人类中Stim1功能的丧失与抗体介导的自身免疫有关，这是由于B细胞的T淋巴细胞辅助功能缺陷所致。我们调查了使用高密度蛋白阵列来检测自身抗体形成，以检测SHR-A3中IgG和IgM自身抗体的存在。检测到对关键脑血管应激蛋白的自身抗体在同系品系中减少。我们调查了使用高密度蛋白阵列来检测自身抗体形成，以检测SHR-A3中IgG和IgM自身抗体的存在。检测到对关键脑血管应激蛋白的自身抗体在同系品系中减少。我们调查了使用高密度蛋白阵列来检测自身抗体形成，以检测SHR-A3中IgG和IgM自身抗体的存在。检测到对关键脑血管应激蛋白的自身抗体在同系品系中减少。
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