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Metabotropic signaling cascade involved in α4β2 nicotinic acetylcholine receptor-mediated PKCβII activation.
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research ( IF 4.6 ) Pub Date : 2020-04-15 , DOI: 10.1016/j.bbamcr.2020.118721 Srijan Acharya 1 , Dooti Kundu 1 , Hyun Jin Choi 2 , Kyeong-Man Kim 1
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research ( IF 4.6 ) Pub Date : 2020-04-15 , DOI: 10.1016/j.bbamcr.2020.118721 Srijan Acharya 1 , Dooti Kundu 1 , Hyun Jin Choi 2 , Kyeong-Man Kim 1
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Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) belong to the ionophore receptor family, which regulates plasma membrane conductance to Na+, K+, and Ca2+ ions. Some studies, however, have shown that nAChRs also employ second messengers for intracellular signaling. We previously showed that α4β2 nAChR mediates the translocation of protein kinase CβII (PKCβII) from the cytoplasm to the plasma membrane, which is a typical activation marker for PKCβII. In this study, we investigated the molecular mechanisms underlying PKCβII activation through α4β2 nAChR. α4β2 nAChR is the most abundant nAChR subtype and is implicated in various brain functions and diseases. Putative α4β2 nAChR signaling components were identified by knockdown or chemical inhibition of candidate proteins, and the signaling cascade was deduced by protein interactions in predicted cellular components. α4β2 nAChR-mediated PKCβII translocation was found to occur in an ionophore activity-independent manner. Nicotinic stimulation of α4β2 nAChR activated Src in a β-arrestin1 and 14-3-3η-dependent manner. Activated Src phosphorylated the tyrosine residue(s) on Syk molecules, which in turn interacted with phospholipase C γ1 to trigger the translocation of PKCβII to the cell membrane by elevating cellular diacylglycerol levels. The activated PKCβII in turn exerted a positive feedback effect on Src activation, suggesting that α4β2 nAChR signaling is amplified by a positive feedback loop. These findings provide novel information for unveiling the previously unclear metabotropic second messenger-based signal transduction pathway of nAChRs.
中文翻译：
促代谢信号级联参与α4β2烟碱乙酰胆碱受体介导的PKCβII活化。
烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）属于离子载体受体家族，可调节质膜对Na +，K +和Ca2 +离子的传导。然而，一些研究表明，nAChRs还使用第二信使进行细胞内信号传导。我们先前发现，α4β2nAChR介导蛋白激酶CβII（PKCβII）从细胞质到质膜的转运，这是PKCβII的典型激活标记。在这项研究中，我们研究了通过α4β2nAChR激活PKCβII的分子机制。α4β2nAChR是最丰富的nAChR亚型，与多种脑功能和疾病有关。推定的α4β2nAChR信号成分通过敲低或化学抑制候选蛋白来鉴定，并通过预测细胞成分中的蛋白质相互作用推导了信号级联。发现α4β2nAChR介导的PKCβII易位以离子载体活性无关的方式发生。烟碱刺激α4β2nAChR以β-arrestin1和14-3-3η-依赖性方式激活了Src。活化的Src使Syk分子上的酪氨酸残基磷酸化，然后通过提高细胞中的二酰基甘油水平与磷脂酶Cγ1相互作用，触发PKCβII向细胞膜的转运。激活的PKCβII继而对Src激活产生正反馈效应，表明α4β2nAChR信号被正反馈环放大。这些发现为揭开nAChRs以前不清楚的基于代谢第二信使的信号转导途径提供了新颖的信息。发现α4β2nAChR介导的PKCβII易位以离子载体活性无关的方式发生。烟碱刺激α4β2nAChR以β-arrestin1和14-3-3η-依赖性方式激活了Src。活化的Src使Syk分子上的酪氨酸残基磷酸化，然后通过提高细胞中的二酰基甘油水平与磷脂酶Cγ1相互作用，触发PKCβII向细胞膜的转运。激活的PKCβII继而对Src激活产生正反馈作用，表明α4β2nAChR信号被正反馈环放大。这些发现为揭开nAChRs以前不清楚的基于代谢第二信使的信号转导途径提供了新颖的信息。发现α4β2nAChR介导的PKCβII易位以离子载体活性无关的方式发生。烟碱刺激α4β2nAChR以β-arrestin1和14-3-3η-依赖性方式激活了Src。活化的Src使Syk分子上的酪氨酸残基磷酸化，然后通过提高细胞中的二酰基甘油水平与磷脂酶Cγ1相互作用，触发PKCβII向细胞膜的转运。激活的PKCβII继而对Src激活产生正反馈效应，表明α4β2nAChR信号被正反馈环放大。这些发现为揭开nAChRs以前不清楚的基于代谢第二信使的信号转导途径提供了新颖的信息。烟碱刺激α4β2nAChR以β-arrestin1和14-3-3η-依赖性方式激活了Src。活化的Src使Syk分子上的酪氨酸残基磷酸化，然后通过提高细胞中的二酰基甘油水平与磷脂酶Cγ1相互作用，触发PKCβII向细胞膜的转运。激活的PKCβII继而对Src激活产生正反馈效应，表明α4β2nAChR信号被正反馈环放大。这些发现为揭开nAChRs以前不清楚的基于代谢第二信使的信号转导途径提供了新颖的信息。烟碱刺激α4β2nAChR以β-arrestin1和14-3-3η-依赖性方式激活了Src。活化的Src使Syk分子上的酪氨酸残基磷酸化，然后通过提高细胞中的二酰基甘油水平与磷脂酶Cγ1相互作用，触发PKCβII向细胞膜的转运。激活的PKCβII继而对Src激活产生正反馈效应，表明α4β2nAChR信号被正反馈环放大。这些发现为揭开nAChRs以前不清楚的基于代谢第二信使的信号转导途径提供了新颖的信息。进而与磷脂酶Cγ1相互作用，通过升高细胞中的二酰基甘油水平来触发PKCβII向细胞膜的转运。激活的PKCβII继而对Src激活产生正反馈作用，表明α4β2nAChR信号被正反馈环放大。这些发现为揭开nAChRs以前不清楚的基于代谢第二信使的信号转导途径提供了新颖的信息。进而与磷脂酶Cγ1相互作用，通过升高细胞中的二酰基甘油水平来触发PKCβII向细胞膜的转运。激活的PKCβII继而对Src激活产生正反馈效应，表明α4β2nAChR信号被正反馈环放大。这些发现为揭开nAChRs以前不清楚的基于代谢第二信使的信号转导途径提供了新颖的信息。
更新日期：2020-04-15
中文翻译：
促代谢信号级联参与α4β2烟碱乙酰胆碱受体介导的PKCβII活化。
烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）属于离子载体受体家族，可调节质膜对Na +，K +和Ca2 +离子的传导。然而，一些研究表明，nAChRs还使用第二信使进行细胞内信号传导。我们先前发现，α4β2nAChR介导蛋白激酶CβII（PKCβII）从细胞质到质膜的转运，这是PKCβII的典型激活标记。在这项研究中，我们研究了通过α4β2nAChR激活PKCβII的分子机制。α4β2nAChR是最丰富的nAChR亚型，与多种脑功能和疾病有关。推定的α4β2nAChR信号成分通过敲低或化学抑制候选蛋白来鉴定，并通过预测细胞成分中的蛋白质相互作用推导了信号级联。发现α4β2nAChR介导的PKCβII易位以离子载体活性无关的方式发生。烟碱刺激α4β2nAChR以β-arrestin1和14-3-3η-依赖性方式激活了Src。活化的Src使Syk分子上的酪氨酸残基磷酸化，然后通过提高细胞中的二酰基甘油水平与磷脂酶Cγ1相互作用，触发PKCβII向细胞膜的转运。激活的PKCβII继而对Src激活产生正反馈效应，表明α4β2nAChR信号被正反馈环放大。这些发现为揭开nAChRs以前不清楚的基于代谢第二信使的信号转导途径提供了新颖的信息。发现α4β2nAChR介导的PKCβII易位以离子载体活性无关的方式发生。烟碱刺激α4β2nAChR以β-arrestin1和14-3-3η-依赖性方式激活了Src。活化的Src使Syk分子上的酪氨酸残基磷酸化，然后通过提高细胞中的二酰基甘油水平与磷脂酶Cγ1相互作用，触发PKCβII向细胞膜的转运。激活的PKCβII继而对Src激活产生正反馈作用，表明α4β2nAChR信号被正反馈环放大。这些发现为揭开nAChRs以前不清楚的基于代谢第二信使的信号转导途径提供了新颖的信息。发现α4β2nAChR介导的PKCβII易位以离子载体活性无关的方式发生。烟碱刺激α4β2nAChR以β-arrestin1和14-3-3η-依赖性方式激活了Src。活化的Src使Syk分子上的酪氨酸残基磷酸化，然后通过提高细胞中的二酰基甘油水平与磷脂酶Cγ1相互作用，触发PKCβII向细胞膜的转运。激活的PKCβII继而对Src激活产生正反馈效应，表明α4β2nAChR信号被正反馈环放大。这些发现为揭开nAChRs以前不清楚的基于代谢第二信使的信号转导途径提供了新颖的信息。烟碱刺激α4β2nAChR以β-arrestin1和14-3-3η-依赖性方式激活了Src。活化的Src使Syk分子上的酪氨酸残基磷酸化，然后通过提高细胞中的二酰基甘油水平与磷脂酶Cγ1相互作用，触发PKCβII向细胞膜的转运。激活的PKCβII继而对Src激活产生正反馈效应，表明α4β2nAChR信号被正反馈环放大。这些发现为揭开nAChRs以前不清楚的基于代谢第二信使的信号转导途径提供了新颖的信息。烟碱刺激α4β2nAChR以β-arrestin1和14-3-3η-依赖性方式激活了Src。活化的Src使Syk分子上的酪氨酸残基磷酸化，然后通过提高细胞中的二酰基甘油水平与磷脂酶Cγ1相互作用，触发PKCβII向细胞膜的转运。激活的PKCβII继而对Src激活产生正反馈效应，表明α4β2nAChR信号被正反馈环放大。这些发现为揭开nAChRs以前不清楚的基于代谢第二信使的信号转导途径提供了新颖的信息。进而与磷脂酶Cγ1相互作用，通过升高细胞中的二酰基甘油水平来触发PKCβII向细胞膜的转运。激活的PKCβII继而对Src激活产生正反馈作用，表明α4β2nAChR信号被正反馈环放大。这些发现为揭开nAChRs以前不清楚的基于代谢第二信使的信号转导途径提供了新颖的信息。进而与磷脂酶Cγ1相互作用，通过升高细胞中的二酰基甘油水平来触发PKCβII向细胞膜的转运。激活的PKCβII继而对Src激活产生正反馈效应，表明α4β2nAChR信号被正反馈环放大。这些发现为揭开nAChRs以前不清楚的基于代谢第二信使的信号转导途径提供了新颖的信息。
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