Kava kava (Piper methysticum) is a medicinal plant containing kavalactones that exert potent sedative, analgesic and anti-stress action. However, their pharmacological effects and molecular targets remain poorly understood. The zebrafish (Danio rerio) has recently emerged as a powerful new model organism for neuroscience research and drug discovery. Here, we evaluate the effects of acute and chronic exposure to kava and kavalactones on adult zebrafish anxiety, aggression and sociality, as well as on their neurochemical, neuroendocrine and genomic responses. Supporting evolutionarily conserved molecular targets, acute kava and kavalactones evoked dose-dependent behavioral inhibition, upregulated brain expression of early protooncogenes c-fos and c-jun, elevated brain monoamines and lowered whole-body cortisol. Chronic 7-day kava exposure evoked similar behavioral effects, did not alter cortisol levels, and failed to evoke withdrawal-like states upon discontinuation. However, chronic kava upregulated several microglial (iNOS, Egr-2, CD11b), astrocytal (C3, C4B, S100a), epigenetic (ncoa-1) and pro-inflammatory (IL-1β, IL-6, TNFa) biomarker genes, downregulated CD206 and IL-4, and did not affect major apoptotic genes in the brain. Collectively, this study supports robust, evolutionarily conserved behavioral and physiological effects of kava and kavalactones in zebrafish, implicates brain monoamines in their acute effects, and provides novel important insights into potential role of neuroglial and epigenetic mechanisms in long-term kava use.

中文翻译：

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成年斑马鱼急性和慢性卡瓦暴露的行为和生理效应。

卡瓦卡瓦（Piper methysticum）是一种药用植物，其中含有具有有效镇静，镇痛和抗应激作用的卡瓦酸内酯。但是，它们的药理作用和分子靶标仍然知之甚少。斑马鱼（Danio rerio）最近成为一种强大的新型模型生物，可用于神经科学研究和药物发现。在这里，我们评估急性和慢性暴露于卡瓦和kavalactones对成年斑马鱼的焦虑，侵略性和社会性，以及它们的神经化学，神经内分泌和基因组反应的影响。支持进化上保守的分子靶标，急性卡瓦和kavalactones引起剂量依赖性行为抑制，早期原癌基因c-fos和c-jun的脑表达上调，脑单胺水平升高和全身皮质醇降低。慢性7天卡瓦暴露引起类似的行为影响，没有改变皮质醇水平，并且在停药后未能引起戒断样状态。但是，慢性卡瓦可上调一些小胶质细胞（iNOS，Egr-2，CD11b），星形细胞（C3，C4B，S100a），表观遗传（ncoa-1）和促炎性（IL-1β，IL-6，TNFa）生物标志物基因，下调CD206和IL-4，并且不影响大脑中的主要凋亡基因。总的来说，这项研究支持了斑马鱼中卡瓦和卡瓦酸内酯的强大的，进化上保守的行为和生理效应，将脑单胺参与了其急性作用，并为神经胶质和表观遗传机制在长期使用卡瓦中的潜在作用提供了重要的新见解。并在停药后未唤起类似提款的状态。但是，慢性卡瓦可上调一些小胶质细胞（iNOS，Egr-2，CD11b），星形细胞（C3，C4B，S100a），表观遗传（ncoa-1）和促炎性（IL-1β，IL-6，TNFa）生物标志物基因，下调CD206和IL-4，并且不影响大脑中的主要凋亡基因。总的来说，这项研究支持了斑马鱼中卡瓦和卡瓦酸内酯的强大，进化上保守的行为和生理效应，将脑中的单胺类药物纳入其急性效应，并为神经胶质和表观遗传机制在长期使用卡瓦中的潜在作用提供了重要的新见解。并在停药后未唤起类似提款的状态。但是，慢性卡瓦可上调一些小胶质细胞（iNOS，Egr-2，CD11b），星形细胞（C3，C4B，S100a），表观遗传（ncoa-1）和促炎性（IL-1β，IL-6，TNFa）生物标志物基因，下调CD206和IL-4，并且不影响大脑中的主要凋亡基因。总的来说，这项研究支持了斑马鱼中卡瓦和卡瓦酸内酯的强大，进化上保守的行为和生理效应，将脑中的单胺类药物纳入其急性效应，并为神经胶质和表观遗传机制在长期使用卡瓦中的潜在作用提供了重要的新见解。下调CD206和IL-4，并且不影响大脑中的主要凋亡基因。总的来说，这项研究支持了斑马鱼中卡瓦和卡瓦酸内酯的强大，进化上保守的行为和生理效应，将脑中的单胺类药物纳入其急性效应，并为神经胶质和表观遗传机制在长期使用卡瓦中的潜在作用提供了重要的新见解。下调CD206和IL-4，并且不影响大脑中的主要凋亡基因。总的来说，这项研究支持了斑马鱼中卡瓦和卡瓦酸内酯的强大，进化上保守的行为和生理效应，将脑中的单胺类药物纳入其急性效应，并为神经胶质和表观遗传机制在长期使用卡瓦中的潜在作用提供了重要的新见解。