BACKGROUND Phenotypic expression of pathogenic variants in individuals with no family history of inherited disorders remains unclear. METHODS We evaluated the prevalence of pathogenic variants in 25 genes associated with Mendelian-inherited disorders in 3015 participants from 485 families in the Long Life Family Study (LLFS). Boot-strapping and Fisher's exact test were used to determine whether allele frequencies in LLFS were significantly different from the allele frequencies reported in publicly available genomic databases. RESULTS The proportions of pathogenic autosomal dominant mutation carriers in BRCA1 and SDHC in LLFS study participants were similar to those reported in publicly available genomic databases (0.03% vs. 0.0008%, p = 1 for BRCA1, and 0.08% vs. 0.003%, p = 0.05 for SDHC). The frequency of carriers of pathogenic autosomal recessive variants in CPT2, ACADM, SUMF1, WRN, ATM, and ACADVL were also similar in LLFS as compared to those reported in genomic databases. The lack of clinical disease among LLFS participants with well-established pathogenic variants in BRCA1 and SDHC suggests that penetrance of pathogenic variants may be different in long lived families. CONCLUSION Further research is needed to better understand the penetrance of pathogenic variants before expanding large scale genomic testing to asymptomatic individuals.

中文翻译：

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在特别长寿的家庭中临床上可行的疾病变异的流行。

背景 在没有遗传疾病家族史的个体中致病变异的表型表达仍不清楚。方法 我们评估了长寿家庭研究 (LLFS) 中来自 485 个家庭的 3015 名参与者中与孟德尔遗传疾病相关的 25 个基因中致病变异的患病率。Boot-strapping 和 Fisher 精确检验用于确定 LLFS 中的等位基因频率是否与公开可用的基因组数据库中报告的等位基因频率显着不同。结果 LLFS 研究参与者中 BRCA1 和 SDHC 中致病性常染色体显性突变携带者的比例与公开可用的基因组数据库中报告的比例相似（0.03% 对 0.0008%，对于 BRCA1，p = 1，0.08% 对 0.003%，p = 0.05（对于 SDHC）。与基因组数据库中报道的相比，LLFS 中 CPT2、ACADM、SUMF1、WRN、ATM 和 ACADVL 中致病性常染色体隐性变异携带者的频率也相似。在 BRCA1 和 SDHC 中具有明确致病变异的 LLFS 参与者中缺乏临床疾病表明，致病变异的外显率在长寿家庭中可能不同。结论 在将大规模基因组检测扩展到无症状个体之前，需要进一步研究以更好地了解致病变异的外显率。在 BRCA1 和 SDHC 中具有明确致病变异的 LLFS 参与者中缺乏临床疾病表明，致病变异的外显率在长寿家庭中可能不同。结论 在将大规模基因组检测扩展到无症状个体之前，需要进一步研究以更好地了解致病变异的外显率。在 BRCA1 和 SDHC 中具有明确致病变异的 LLFS 参与者中缺乏临床疾病表明，致病变异的外显率在长寿家庭中可能不同。结论 在将大规模基因组检测扩展到无症状个体之前，需要进一步研究以更好地了解致病变异的外显率。