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Anti-HER2 Affibody-Conjugated Photosensitizer for Tumor Targeting Photodynamic Therapy.
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2020-04-08 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b01247 Shuang Li 1 , Yingying Jin 2 , Yao Su 1 , Wenjing Li 1 , Yutong Xing 1 , Fengwei Wang 2 , Zhangyong Hong 1
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2020-04-08 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b01247 Shuang Li 1 , Yingying Jin 2 , Yao Su 1 , Wenjing Li 1 , Yutong Xing 1 , Fengwei Wang 2 , Zhangyong Hong 1
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Antibody-coupled photosensitive molecules can achieve an ideal tumor-specific photodynamic therapy (PDT) and show strong clinical application potential. However, some inherent disadvantages, such as long circulation half-life, poor permeation into solid tumors, and difficulty in obtaining uniform coupling products, present potential problems to clinical applications. In this study, we propose a novel design of targeting photosensitizers, based on a very small targeting protein (an affibody molecule) coupled with photosensitive compounds, to address these problems. In the synthesis, photosensitive pyropheophorbide-a (Pyro) is modified with a PEG linker (molecular weight of 727 Da) and then site specifically coupled to the anti-HER2 ZHER2:2891 affibody protein to provide a homogeneous protein-coupled photosensitizer via a convenient process. In vitro and in vivo experiments show that this molecule has an ideal selectivity for binding and photocytotoxicity against HER2-positive cells (more than 50-fold selectivity between HER2-high expression and HER2-low expression cells) and highly specific tumor accumulation; at a relatively low dose, it effectively eliminated HER2-high expression NCI-N87 tumors in a mouse model. It is worth noting that Pyro only has a moderate photodynamic activity; however, the affibody-coupled Pyro molecule (Pyro-Linker-ZHER2) still shows excellent tumor therapeutic function. The more ideal tumor permeability of small ligands may be helpful to enhance the drug concentration in the tumor site and the ability to penetrate deeply inside the tumor. Coupling photosensitive compounds with affibody proteins may provide a new way for targeting PDT of tumors.
中文翻译：
抗HER2 Affibody缀合的光敏剂，用于靶向肿瘤的光动力疗法。
抗体偶联的光敏分子可以实现理想的肿瘤特异性光动力疗法（PDT），并显示出强大的临床应用潜力。然而，一些固有的缺点，例如循环半衰期长，难以渗透到实体瘤中以及难以获得均匀的偶联产物，给临床应用带来了潜在的问题。在这项研究中，我们提出了一种针对光敏剂的新型设计，该解决方案基于非常小的靶向蛋白（亲和分子）与光敏化合物的结合来解决这些问题。在合成过程中，将光焦脱镁叶绿酸-a（Pyro）用PEG接头（分子量为727 Da）进行修饰，然后将其与抗HER2 ZHER2：2891亲和体蛋白特异性偶联，以通过方便的方式提供均质的蛋白偶联光敏剂处理。体外和体内实验表明，该分子对HER2阳性细胞具有理想的结合选择性和光细胞毒性（在HER2高表达和HER2低表达细胞之间具有50倍以上的选择性）和高度特异性的肿瘤蓄积；以相对较低的剂量，它可以有效消除小鼠模型中HER2高表达的NCI-N87肿瘤。值得注意的是，Pyro仅具有适度的光动力活性。但是，亲和体偶联的Pyro分子（Pyro-Linker-ZHER2）仍显示出优异的肿瘤治疗功能。小配体更理想的肿瘤通透性可能有助于提高肿瘤部位的药物浓度以及深入肿瘤内部的能力。光敏化合物与亲和体蛋白的偶联可能为靶向肿瘤的PDT提供一种新的方法。
更新日期：2020-04-08
中文翻译：
抗HER2 Affibody缀合的光敏剂，用于靶向肿瘤的光动力疗法。
抗体偶联的光敏分子可以实现理想的肿瘤特异性光动力疗法（PDT），并显示出强大的临床应用潜力。然而，一些固有的缺点，例如循环半衰期长，难以渗透到实体瘤中以及难以获得均匀的偶联产物，给临床应用带来了潜在的问题。在这项研究中，我们提出了一种针对光敏剂的新型设计，该解决方案基于非常小的靶向蛋白（亲和分子）与光敏化合物的结合来解决这些问题。在合成过程中，将光焦脱镁叶绿酸-a（Pyro）用PEG接头（分子量为727 Da）进行修饰，然后将其与抗HER2 ZHER2：2891亲和体蛋白特异性偶联，以通过方便的方式提供均质的蛋白偶联光敏剂处理。体外和体内实验表明，该分子对HER2阳性细胞具有理想的结合选择性和光细胞毒性（在HER2高表达和HER2低表达细胞之间具有50倍以上的选择性）和高度特异性的肿瘤蓄积；以相对较低的剂量，它可以有效消除小鼠模型中HER2高表达的NCI-N87肿瘤。值得注意的是，Pyro仅具有适度的光动力活性。但是，亲和体偶联的Pyro分子（Pyro-Linker-ZHER2）仍显示出优异的肿瘤治疗功能。小配体更理想的肿瘤通透性可能有助于提高肿瘤部位的药物浓度以及深入肿瘤内部的能力。光敏化合物与亲和体蛋白的偶联可能为靶向肿瘤的PDT提供一种新的方法。
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