Importance Patients with advanced soft tissue sarcoma (STS) have a median overall survival of less than 2 years. In a phase 2 study, an overall survival benefit in this population was observed with the addition of olaratumab to doxorubicin over doxorubicin alone. Objective To determine the efficacy of doxorubicin plus olaratumab in patients with advanced/metastatic STS. Design, Setting, and Participants ANNOUNCE was a confirmatory, phase 3, double-blind, randomized trial conducted at 110 sites in 25 countries from September 2015 to December 2018; the final date of follow-up was December 5, 2018. Eligible patients were anthracycline-naive adults with unresectable locally advanced or metastatic STS, an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 to 1, and cardiac ejection fraction of 50% or greater. Interventions Patients were randomized 1:1 to receive doxorubicin, 75 mg/m2 (day 1), combined with olaratumab (n = 258), 20 mg/kg in cycle 1 and 15 mg/kg in subsequent cycles, or placebo (n = 251) on days 1 and 8 for up to 8 21-day cycles, followed by olaratumab/placebo monotherapy. Main Outcomes and Measures Dual primary end points were overall survival with doxorubicin plus olaratumab vs doxorubicin plus placebo in total STS and leiomyosarcoma (LMS) populations. Results Among the 509 patients randomized (mean age, 56.9 years; 58.2% women; 46.0% with LMS), all were included in the primary analysis and had a median length of follow-up of 31 months. No statistically significant difference in overall survival was observed between the doxorubicin plus olaratumab group vs the doxorubicin plus placebo group in either population (total STS: hazard ratio, 1.05 [95% CI, 0.84-1.30], P = .69, median overall survival, 20.4 months vs 19.7 months; LMS: hazard ratio, 0.95 [95% CI, 0.69-1.31], P = .76, median overall survival, 21.6 months vs 21.9 months). Adverse events of grade 3 or greater reported in 15% or more of total patients with STS were neutropenia (46.3% vs 49.0%), leukopenia (23.3% vs 23.7%), and febrile neutropenia (17.5% vs 16.5%). Conclusions and Relevance In this phase 3 clinical trial of patients with advanced STS, treatment with doxorubicin plus olaratumab vs doxorubicin plus placebo resulted in no significant difference in overall survival. The findings did not confirm the overall survival benefit observed in the phase 2 trial. Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02451943.

中文翻译：

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多柔比星加奥拉单抗与多柔比星加安慰剂对晚期软组织肉瘤患者生存率的影响

重要性晚期软组织肉瘤 (STS) 患者的中位总生存期不到 2 年。在一项 2 期研究中，与单独使用多柔比星相比，将 olaratumab 添加到多柔比星后观察到该人群的总生存期获益。目的 确定多柔比星联合 olaratumab 治疗晚期/转移性 STS 患者的疗效。设计、设置和参与者 ANNOUNCE 是一项验证性、3 期、双盲、随机试验，于 2015 年 9 月至 2018 年 12 月在 25 个国家的 110 个地点进行；随访的最后日期为 2018 年 12 月 5 日。 符合条件的患者是未接受过蒽环类药物治疗的成人，患有不可切除的局部晚期或转移性 STS，东部肿瘤协作组体能状态为 0 至 1，心脏射血分数为 50% 或更高。干预 患者按 1:1 随机接受多柔比星 75 mg/m2（第 1 天）联合奥拉单抗（n = 258）、第 1 个周期中的 20 mg/kg 和后续周期中的 15 mg/kg 或安慰剂（n = 251）在第 1 天和第 8 天，最多 8 个 21 天周期，然后是 olaratumab/安慰剂单药治疗。主要结果和测量双重主要终点是在总 STS 和平滑肌肉瘤 (LMS) 人群中，多柔比星加 olaratumab 与多柔比星加安慰剂的总生存期。结果 在随机分配的 509 名患者中（平均年龄，56.9 岁；58.2% 为女性；46.0% 为 LMS），所有患者均纳入主要分析，中位随访时间为 31 个月。在任一人群中，多柔比星加 olaratumab 组与多柔比星加安慰剂组之间的总生存期均未观察到统计学显着差异（总 STS：风险比，1.05 [95% CI，0.84-1.30]，P = .69，中位总生存期，20.4 个月 vs 19.7 个月；LMS：风险比，0.95 [95% CI，0.69-1.31]，P = .76，中位总生存期，21.6 个月 vs 21.9 个月）。在 15% 或更多的 STS 患者中报告的 3 级或更高级别的不良事件是中性粒细胞减少症（46.3% 对 49.0%）、白细胞减少症（23.3% 对 23.7%）和发热性中性粒细胞减少症（17.5% 对 16.5%）。结论和相关性 在这项针对晚期 STS 患者的 3 期临床试验中，多柔比星加 olaratumab 与多柔比星加安慰剂治疗的总生存期没有显着差异。结果并未证实在 2 期试验中观察到的总体生存获益。试验注册 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02451943。7个月; LMS：风险比，0.95 [95% CI，0.69-1.31]，P = .76，中位总生存期，21.6 个月 vs 21.9 个月）。在 15% 或更多的 STS 患者中报告的 3 级或更高级别的不良事件是中性粒细胞减少症（46.3% 对 49.0%）、白细胞减少症（23.3% 对 23.7%）和发热性中性粒细胞减少症（17.5% 对 16.5%）。结论和相关性 在这项针对晚期 STS 患者的 3 期临床试验中，多柔比星加 olaratumab 与多柔比星加安慰剂治疗的总生存期没有显着差异。结果并未证实在 2 期试验中观察到的总体生存获益。试验注册 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02451943。7个月; LMS：风险比，0.95 [95% CI，0.69-1.31]，P = .76，中位总生存期，21.6 个月 vs 21.9 个月）。在 15% 或更多的 STS 患者中报告的 3 级或更高级别的不良事件是中性粒细胞减少症（46.3% 对 49.0%）、白细胞减少症（23.3% 对 23.7%）和发热性中性粒细胞减少症（17.5% 对 16.5%）。结论和相关性 在这项针对晚期 STS 患者的 3 期临床试验中，多柔比星加 olaratumab 与多柔比星加安慰剂治疗的总生存期没有显着差异。结果并未证实在 2 期试验中观察到的总体生存获益。试验注册 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02451943。在 15% 或更多的 STS 患者中报告的 3 级或更高级别的不良事件是中性粒细胞减少症（46.3% 对 49.0%）、白细胞减少症（23.3% 对 23.7%）和发热性中性粒细胞减少症（17.5% 对 16.5%）。结论和相关性 在这项针对晚期 STS 患者的 3 期临床试验中，多柔比星加 olaratumab 与多柔比星加安慰剂治疗的总生存期没有显着差异。结果并未证实在 2 期试验中观察到的总体生存获益。试验注册 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02451943。在 15% 或更多的 STS 患者中报告的 3 级或更高级别的不良事件是中性粒细胞减少症（46.3% 对 49.0%）、白细胞减少症（23.3% 对 23.7%）和发热性中性粒细胞减少症（17.5% 对 16.5%）。结论和相关性 在这项针对晚期 STS 患者的 3 期临床试验中，多柔比星加 olaratumab 与多柔比星加安慰剂治疗的总生存期没有显着差异。结果并未证实在 2 期试验中观察到的总体生存获益。试验注册 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02451943。多柔比星加 olaratumab 与多柔比星加安慰剂相比，总生存期没有显着差异。结果并未证实在 2 期试验中观察到的总体生存获益。试验注册 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02451943。多柔比星加 olaratumab 与多柔比星加安慰剂相比，总生存期没有显着差异。结果并未证实在 2 期试验中观察到的总体生存获益。试验注册 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02451943。