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Blocking elevated p38 MAPK restores efferocytosis and inflammatory resolution in the elderly.
Nature Immunology ( IF 27.7 ) Pub Date : 2020-04-06 , DOI: 10.1038/s41590-020-0646-0 Roel P H De Maeyer 1 , Rachel C van de Merwe 1 , Rikah Louie 1 , Olivia V Bracken 1 , Oliver P Devine 2 , Daniel R Goldstein 3 , Mohib Uddin 4 , Arne N Akbar 2 , Derek W Gilroy 1
Nature Immunology ( IF 27.7 ) Pub Date : 2020-04-06 , DOI: 10.1038/s41590-020-0646-0 Roel P H De Maeyer 1 , Rachel C van de Merwe 1 , Rikah Louie 1 , Olivia V Bracken 1 , Oliver P Devine 2 , Daniel R Goldstein 3 , Mohib Uddin 4 , Arne N Akbar 2 , Derek W Gilroy 1
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Increasing age alters innate immune-mediated responses; however, the mechanisms underpinning these changes in humans are not fully understood. Using a human dermal model of acute inflammation, we found that, although inflammatory onset is similar between young and elderly individuals, the resolution phase was substantially impaired in elderly individuals. This arose from a reduction in T cell immunoglobulin mucin receptor-4 (TIM-4), a phosphatidylserine receptor expressed on macrophages that enables the engulfment of apoptotic bodies, so-called efferocytosis. Reduced TIM-4 in elderly individuals was caused by an elevation in macrophage p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) activity. Administering an orally active p38 inhibitor to elderly individuals rescued TIM-4 expression, cleared apoptotic bodies and restored a macrophage resolution phenotype. Thus, inhibiting p38 in elderly individuals rejuvenated their resolution response to be more similar to that of younger people. This is the first resolution defect identified in humans that has been successfully reversed, thereby highlighting the tractability of targeting pro-resolution biology to treat diseases driven by chronic inflammation.
中文翻译：
阻断升高的 p38 MAPK 可恢复老年人的胞吞作用和炎症消退。
年龄的增长会改变先天免疫介导的反应；然而，人类这些变化的机制尚不完全清楚。使用急性炎症的人类真皮模型，我们发现，尽管年轻人和老年人之间的炎症发作相似，但老年人的消退阶段受到严重损害。这是由于 T 细胞免疫球蛋白粘蛋白受体 4 (TIM-4) 减少所致，TIM-4 是巨噬细胞上表达的一种磷脂酰丝氨酸受体，能够吞噬凋亡小体，即所谓的胞吞作用。老年人 TIM-4 减少是由巨噬细胞 p38 丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 活性升高引起的。给老年人服用口服活性 p38 抑制剂可以挽救 TIM-4 表达，清除凋亡小体并恢复巨噬细胞消解表型。因此，抑制老年人的 p38 可以使他们的解决反应恢复活力，使其与年轻人更加相似。这是在人类中发现的第一个已成功逆转的分辨率缺陷，从而凸显了靶向促分辨率生物学来治疗由慢性炎症驱动的疾病的易处理性。
更新日期：2020-04-24
中文翻译：
阻断升高的 p38 MAPK 可恢复老年人的胞吞作用和炎症消退。
年龄的增长会改变先天免疫介导的反应；然而，人类这些变化的机制尚不完全清楚。使用急性炎症的人类真皮模型，我们发现，尽管年轻人和老年人之间的炎症发作相似，但老年人的消退阶段受到严重损害。这是由于 T 细胞免疫球蛋白粘蛋白受体 4 (TIM-4) 减少所致，TIM-4 是巨噬细胞上表达的一种磷脂酰丝氨酸受体，能够吞噬凋亡小体，即所谓的胞吞作用。老年人 TIM-4 减少是由巨噬细胞 p38 丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 活性升高引起的。给老年人服用口服活性 p38 抑制剂可以挽救 TIM-4 表达，清除凋亡小体并恢复巨噬细胞消解表型。因此，抑制老年人的 p38 可以使他们的解决反应恢复活力，使其与年轻人更加相似。这是在人类中发现的第一个已成功逆转的分辨率缺陷，从而凸显了靶向促分辨率生物学来治疗由慢性炎症驱动的疾病的易处理性。
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