PLX3397 treatment inhibits constitutive CSF1R-induced oncogenic ERK signaling, reduces tumor growth, and metastatic burden in osteosarcoma,Bone

当前位置： X-MOL 学术 › Bone › 论文详情

Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)

PLX3397 treatment inhibits constitutive CSF1R-induced oncogenic ERK signaling, reduces tumor growth, and metastatic burden in osteosarcoma
Bone ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-07-01 , DOI: 10.1016/j.bone.2020.115353
Branden A Smeester ₁ , Nicholas J Slipek ₁ , Emily J Pomeroy ₁ , Kanut Laoharawee ₁ , Sara H Osum ₁ , Alex T Larsson ₂ , Kyle B Williams ₁ , Natalie Stratton ₃ , Kenta Yamamoto ₄ , Joseph J Peterson ₃ , Susan K Rathe ₅ , Lauren J Mills ₆ , Wendy A Hudson ₅ , Margaret R Crosby ₅ , Minjing Wang ₁ , Eric P Rahrmann ₇ , Branden S Moriarity ₁ , David A Largaespada ₈

Affiliation

Department of Pediatrics, University of Minnesota, United States of America; Center for Genome Engineering, University of Minnesota, United States of America; Masonic Cancer Center, University of Minnesota, United States of America.
Masonic Cancer Center, University of Minnesota, United States of America.
Department of Pediatrics, University of Minnesota, United States of America.
Department of Pediatrics, University of Minnesota, United States of America; Center for Genome Engineering, University of Minnesota, United States of America.
Department of Pediatrics, University of Minnesota, United States of America; Masonic Cancer Center, University of Minnesota, United States of America.
Department of Pediatrics, University of Minnesota, United States of America; Childhood Cancer Genomics Group, University of Minnesota, United States of America.
Cancer Research UK Cambridge Institute, University of Cambridge, United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland.
Department of Pediatrics, University of Minnesota, United States of America; Department of Genetics, Cell Biology and Development, University of Minnesota, United States of America; Center for Genome Engineering, University of Minnesota, United States of America; Masonic Cancer Center, University of Minnesota, United States of America.

Osteosarcoma (OSA) is a heterogeneous and aggressive solid tumor of the bone. We recently identified the colony stimulating factor 1 receptor (Csf1r) gene as a novel driver of osteosarcomagenesis in mice using the Sleeping Beauty (SB) transposon mutagenesis system. Here, we report that a CSF1R-CSF1 autocrine/paracrine signaling mechanism is constitutively activated in a subset of human OSA cases and is critical for promoting tumor growth and contributes to metastasis. We examined CSF1R and CSF1 expression in OSAs. We utilized gain-of-function and loss-of-function studies (GOF/LOF) to evaluate properties of cellular transformation, downstream signaling, and mechanisms of CSF1R-CSF1 action. Genetic perturbation of CSF1R in immortalized osteoblasts and human OSA cell lines significantly altered oncogenic properties, which were dependent on the CSF1R-CSF1 autocrine/paracrine signaling. These functional alterations were associated with changes in the known CSF1R downstream ERK effector pathway and mitotic cell cycle arrest. We evaluated the recently FDA-approved CSF1R inhibitor Pexidartinib (PLX3397) in OSA cell lines in vitro and in vivo in cell line and patient-derived xenografts. Pharmacological inhibition of CSF1R signaling recapitulated the in vitro genetic alterations. Moreover, in orthotopic OSA cell line and subcutaneous patient-derived xenograft (PDX)-injected mouse models, PLX3397 treatment significantly inhibited local OSA tumor growth and lessened metastatic burden. In summary, CSF1R is utilized by OSA cells to promote tumorigenesis and may represent a new molecular target for therapy.

中文翻译：

PLX3397 治疗抑制组成型 CSF1R 诱导的致癌 ERK 信号传导，减少骨肉瘤的肿瘤生长和转移负担

骨肉瘤 (OSA) 是一种异质性和侵袭性的骨实体瘤。我们最近使用睡美人 (SB) 转座子诱变系统确定了集落刺激因子 1 受体 (Csf1r) 基因作为小鼠骨肉瘤形成的新驱动因素。在这里，我们报告 CSF1R-CSF1 自分泌/旁分泌信号传导机制在人类 OSA 病例的一个子集中被激活，对于促进肿瘤生长和转移至关重要。我们检查了 OSA 中的 CSF1R 和 CSF1 表达。我们利用功能获得和功能丧失研究 (GOF/LOF) 来评估细胞转化、下游信号传导和 CSF1R-CSF1 作用机制的特性。CSF1R 在永生化成骨细胞和人类 OSA 细胞系中的遗传扰动显着改变了致癌特性，这依赖于 CSF1R-CSF1 自分泌/旁分泌信号。这些功能改变与已知的 CSF1R 下游 ERK 效应通路和有丝分裂细胞周期停滞的变化有关。我们评估了最近 FDA 批准的 CSF1R 抑制剂 Pexidartinib (PLX3397) 在 OSA 细胞系中的体外和体内细胞系和患者来源的异种移植物。CSF1R信号的药理学抑制概括了体外遗传改变。此外，在原位 OSA 细胞系和皮下患者来源的异种移植物 (PDX) 注射的小鼠模型中，PLX3397 治疗显着抑制了局部 OSA 肿瘤的生长并减轻了转移负担。总之，CSF1R 被 OSA 细胞用于促进肿瘤发生，并可能代表治疗的新分子靶点。这些功能改变与已知的 CSF1R 下游 ERK 效应通路和有丝分裂细胞周期停滞的变化有关。我们评估了最近 FDA 批准的 CSF1R 抑制剂 Pexidartinib (PLX3397) 在 OSA 细胞系中的体外和体内细胞系和患者来源的异种移植物。CSF1R信号的药理学抑制概括了体外遗传改变。此外，在原位 OSA 细胞系和皮下患者来源的异种移植物 (PDX) 注射的小鼠模型中，PLX3397 治疗显着抑制了局部 OSA 肿瘤的生长并减轻了转移负担。总之，CSF1R 被 OSA 细胞用于促进肿瘤发生，并可能代表治疗的新分子靶点。这些功能改变与已知的 CSF1R 下游 ERK 效应通路和有丝分裂细胞周期停滞的变化有关。我们评估了最近 FDA 批准的 CSF1R 抑制剂 Pexidartinib (PLX3397) 在 OSA 细胞系中的体外和体内细胞系和患者来源的异种移植物。CSF1R信号的药理学抑制概括了体外遗传改变。此外，在原位 OSA 细胞系和皮下患者来源的异种移植物 (PDX) 注射的小鼠模型中，PLX3397 治疗显着抑制了局部 OSA 肿瘤的生长并减轻了转移负担。总之，CSF1R 被 OSA 细胞用于促进肿瘤发生，并可能代表治疗的新分子靶点。我们评估了最近 FDA 批准的 CSF1R 抑制剂 Pexidartinib (PLX3397) 在 OSA 细胞系中的体外和体内细胞系和患者来源的异种移植物。CSF1R信号的药理学抑制概括了体外遗传改变。此外，在原位 OSA 细胞系和皮下患者来源的异种移植物 (PDX) 注射的小鼠模型中，PLX3397 治疗显着抑制了局部 OSA 肿瘤的生长并减轻了转移负担。总之，CSF1R 被 OSA 细胞用于促进肿瘤发生，并可能代表治疗的新分子靶点。我们评估了最近 FDA 批准的 CSF1R 抑制剂 Pexidartinib (PLX3397) 在 OSA 细胞系中的体外和体内细胞系和患者来源的异种移植物。CSF1R信号的药理学抑制概括了体外遗传改变。此外，在原位 OSA 细胞系和皮下患者来源的异种移植物 (PDX) 注射的小鼠模型中，PLX3397 治疗显着抑制了局部 OSA 肿瘤的生长并减轻了转移负担。总之，CSF1R 被 OSA 细胞用于促进肿瘤发生，并可能代表治疗的新分子靶点。在原位 OSA 细胞系和皮下患者来源的异种移植物 (PDX) 注射的小鼠模型中，PLX3397 治疗显着抑制了局部 OSA 肿瘤的生长并减轻了转移负担。总之，CSF1R 被 OSA 细胞用于促进肿瘤发生，并可能代表治疗的新分子靶点。在原位 OSA 细胞系和皮下患者来源的异种移植物 (PDX) 注射的小鼠模型中，PLX3397 治疗显着抑制了局部 OSA 肿瘤的生长并减轻了转移负担。总之，CSF1R 被 OSA 细胞用于促进肿瘤发生，并可能代表治疗的新分子靶点。

更新日期：2020-07-01

点击分享查看原文

点击收藏

阅读更多本刊最新论文本刊介绍/投稿指南11