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Competitive binding of HIF-1α and CITED2 to the TAZ1 domain of CBP from molecular simulations.
Physical Chemistry Chemical Physics ( IF 2.9 ) Pub Date : 2020-04-15 , DOI: 10.1039/d0cp00328j Irene Ruiz-Ortiz 1 , David De Sancho 2
Physical Chemistry Chemical Physics ( IF 2.9 ) Pub Date : 2020-04-15 , DOI: 10.1039/d0cp00328j Irene Ruiz-Ortiz 1 , David De Sancho 2
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Many intrinsically disordered proteins (IDPs) are involved in complex signalling networks inside the cell. Their particular binding modes elicit different types of responses that can be subtly regulated. Here we study the binding of two disordered transactivation domains from proteins HIF-1α and CITED2, whose binding to the TAZ1 domain of CBP is critical for the hypoxic response. Experiments have shown that both IDPs compete for their shared partner, and that this competition is mediated by the formation of a ternary intermediate state. Here we use computer simulations with a coarse-grained model to provide a detailed molecular description of this intermediate. We find that the conserved LP(Q/E)L motif may have a critical role in the displacement of HIF-1α by CITED2 and show a possible mechanism for the transition from the intermediate to the bound state. We also explore the role of TAZ1 dynamics in the binding. The results of our simulations are consistent with many of the experimental observations and provide a detailed view of the emergent properties in the complex binding of these IDPs.
中文翻译：
通过分子模拟，HIF-1α和CITED2与CBP的TAZ1域竞争性结合。
许多内在无序的蛋白质（IDP）参与细胞内部复杂的信号网络。它们的特定结合模式引起可以被精细调节的不同类型的反应。在这里，我们研究了来自蛋白质HIF-1α和CITED2的两个无序反式激活域的结合，它们与CBP的TAZ1域的结合对于低氧反应至关重要。实验表明，两个IDP都在争夺其共享伙伴，并且这种竞争是由三元中间状态的形成所介导的。在这里，我们使用带有粗粒度模型的计算机模拟来提供该中间体的详细分子描述。我们发现，保守的LP（Q / E）L基序可能在CITED2取代HIF-1α中起关键作用，并显示了从中间态到结合态转变的可能机制。我们还探讨了绑定中TAZ1动力学的作用。我们的模拟结果与许多实验观察结果一致，并提供了对这些IDP的复杂结合中出现的特性的详细视图。
更新日期：2020-04-15
中文翻译：
通过分子模拟，HIF-1α和CITED2与CBP的TAZ1域竞争性结合。
许多内在无序的蛋白质（IDP）参与细胞内部复杂的信号网络。它们的特定结合模式引起可以被精细调节的不同类型的反应。在这里，我们研究了来自蛋白质HIF-1α和CITED2的两个无序反式激活域的结合，它们与CBP的TAZ1域的结合对于低氧反应至关重要。实验表明，两个IDP都在争夺其共享伙伴，并且这种竞争是由三元中间状态的形成所介导的。在这里，我们使用带有粗粒度模型的计算机模拟来提供该中间体的详细分子描述。我们发现，保守的LP（Q / E）L基序可能在CITED2取代HIF-1α中起关键作用，并显示了从中间态到结合态转变的可能机制。我们还探讨了绑定中TAZ1动力学的作用。我们的模拟结果与许多实验观察结果一致，并提供了对这些IDP的复杂结合中出现的特性的详细视图。
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