Tyrosine kinase domain (TKD) mutations contribute to acquired resistance to FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) inhibitors used to treat FLT3-mutant acute myeloid leukemia (AML). We report a cocrystal structure of FLT3 with a type I inhibitor, NCGC1481, that retained potent binding and activity against FLT3 TKD and gatekeeper mutations. Relative to the current generation of advanced FLT3 inhibitors, NCGC1481 exhibited superior antileukemic activity against the common, clinically relevant FLT3-mutant AML cells in vitro and in vivo.

中文翻译：

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用 I 型激酶抑制剂靶向 AML 相关的 FLT3 突变。

酪氨酸激酶结构域 (TKD) 突变导致对用于治疗 FLT3 突变型急性髓系白血病 (AML) 的 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 抑制剂产生获得性耐药。我们报告了 FLT3 与 I 型抑制剂 NCGC1481 的共晶结构，该结构保留了针对 FLT3 TKD 和看门人突变的有效结合和活性。相对于当前这一代先进的 FLT3 抑制剂，NCGC1481 在体外和体内对常见的、临床相关的 FLT3 突变 AML 细胞表现出优异的抗白血病活性。