Immunotherapies harnessing T cell immunity have shown remarkable clinical success for the management of cancer. However, only a proportion of patients benefit from these treatments. The presence of type I interferon (IFN) within the tumor microenvironment is critical for driving effective tumor-specific T cell immunity. Individuals can produce 12 distinct subtypes of IFNα, which all signal through a common receptor. Despite reported differences in anti-viral potencies, the concept that distinct IFNα subtypes can improve anti-cancer treatments remains unclear. We tested whether expression of unique IFNα subtypes confined to the tumor microenvironment enhances tumor control. This was systematically evaluated by transplantation of B16 murine melanoma cells secreting five unique IFNα subtypes (B16_IFNα2; B16_IFNα4; B16_IFNα5; B16_IFNα6; B16_IFNα9) into a pre-clinical murine model. We show that IFNα2 and IFNα9 are the only subtypes capable of completely controlling tumor outgrowth, with this protection dependent on the presence of an adaptive immune response. We next determined whether these differences extended to other model systems and found that the adoptive transfer of tumor-specific CD8+ T cells engineered to secrete IFNα9 delays tumor growth significantly and improves survival, whereas no enhanced survival was observed using T cells secreting IFNα4. Overall, our data shows that the expression of distinct IFNα subtypes within the tumor microenvironment results in different anti-tumor activities, and differentially affects the efficacy of a cancer therapy targeting established disease.

中文翻译：

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各个IFNα亚型驱动的多种抗肿瘤免疫潜能。

利用T细胞免疫力的免疫疗法在治疗癌症方面已显示出显着的临床成功。但是，只有一部分患者从这些治疗中受益。肿瘤微环境中I型干扰素（IFN）的存在对于驱动有效的肿瘤特异性T细胞免疫至关重要。个体可以产生12种不同的IFNα亚型，它们都通过共同的受体发出信号。尽管在抗病毒效力方面存在报道差异，但尚不清楚不同的IFNα亚型可以改善抗癌治疗的概念。我们测试了局限于肿瘤微环境的独特IFNα亚型的表达是否增强了肿瘤控制。通过移植分泌五种独特IFNα亚型（B16_IFNα2;B16_IFNα4;B16_IFNα5;B16_IFNα6; B16_IFNα9）转化为临床前小鼠模型。我们表明，IFNα2和IFNα9是能够完全控制肿瘤生长的唯一亚型，这种保护取决于适应性免疫应答的存在。接下来，我们确定这些差异是否扩展到其他模型系统，并发现工程改造为分泌IFNα9的肿瘤特异性CD8 + T细胞的过继转移显着延迟了肿瘤的生长并提高了存活率，而使用分泌IFNα4的T细胞未观察到存活率的提高。总体而言，我们的数据表明，肿瘤微环境中不同IFNα亚型的表达导致不同的抗肿瘤活性，并差异性地影响针对已确定疾病的癌症治疗的疗效。我们表明，IFNα2和IFNα9是能够完全控制肿瘤生长的唯一亚型，这种保护取决于适应性免疫应答的存在。接下来，我们确定这些差异是否扩展到其他模型系统，并发现工程改造为分泌IFNα9的肿瘤特异性CD8 + T细胞的过继转移显着延迟了肿瘤生长并提高了生存率，而使用分泌IFNα4的T细胞未观察到生存期延长。总体而言，我们的数据表明，肿瘤微环境中不同IFNα亚型的表达导致不同的抗肿瘤活性，并差异性地影响针对已确定疾病的癌症治疗的疗效。我们表明，IFNα2和IFNα9是能够完全控制肿瘤生长的唯一亚型，这种保护取决于适应性免疫应答的存在。接下来，我们确定这些差异是否扩展到其他模型系统，并发现工程改造为分泌IFNα9的肿瘤特异性CD8 + T细胞的过继转移显着延迟了肿瘤的生长并提高了存活率，而使用分泌IFNα4的T细胞未观察到存活率的提高。总体而言，我们的数据表明，肿瘤微环境中不同IFNα亚型的表达导致不同的抗肿瘤活性，并差异性地影响针对已确定疾病的癌症治疗的疗效。接下来，我们确定这些差异是否扩展到其他模型系统，并发现工程改造为分泌IFNα9的肿瘤特异性CD8 + T细胞的过继转移显着延迟了肿瘤的生长并提高了存活率，而使用分泌IFNα4的T细胞未观察到存活率的提高。总体而言，我们的数据表明，肿瘤微环境中不同IFNα亚型的表达导致不同的抗肿瘤活性，并差异性地影响针对已确定疾病的癌症治疗的疗效。接下来，我们确定这些差异是否扩展到其他模型系统，并发现工程改造为分泌IFNα9的肿瘤特异性CD8 + T细胞的过继转移显着延迟了肿瘤的生长并提高了存活率，而使用分泌IFNα4的T细胞未观察到存活率的提高。总体而言，我们的数据表明，肿瘤微环境中不同IFNα亚型的表达导致不同的抗肿瘤活性，并差异性地影响针对已确定疾病的癌症治疗的疗效。