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Phosphorylation of BCKDK of BCAA catabolism at Y246 by Src promotes metastasis of colorectal cancer.
Oncogene ( IF 6.9 ) Pub Date : 2020-04-01 , DOI: 10.1038/s41388-020-1262-z Qin Tian 1 , Ping Yuan 1 , Chuntao Quan 2 , Mingyang Li 3 , Juanjuan Xiao 1, 4 , Lu Zhang 1 , Hui Lu 1 , Tengfei Ma 1 , Ling Zou 1 , Fei Wang 1 , Peipei Xue 5 , Xiaofang Ni 1 , Wei Wang 1 , Lin Liu 1 , Zhe Wang 3 , Feng Zhu 1, 4 , Qiuhong Duan 1
Oncogene ( IF 6.9 ) Pub Date : 2020-04-01 , DOI: 10.1038/s41388-020-1262-z Qin Tian 1 , Ping Yuan 1 , Chuntao Quan 2 , Mingyang Li 3 , Juanjuan Xiao 1, 4 , Lu Zhang 1 , Hui Lu 1 , Tengfei Ma 1 , Ling Zou 1 , Fei Wang 1 , Peipei Xue 5 , Xiaofang Ni 1 , Wei Wang 1 , Lin Liu 1 , Zhe Wang 3 , Feng Zhu 1, 4 , Qiuhong Duan 1
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Branched-chain α-keto acid dehydrogenase kinase (BCKDK), the key enzyme of branched-chain amino acids (BCAAs) metabolism, has been reported to promote colorectal cancer (CRC) tumorigenesis by upregulating the MEK-ERK signaling pathway. However, the profile of BCKDK in metastatic colorectal cancer (mCRC) remains unknown. Here, we report a novel role of BCKDK in mCRC. BCKDK is upregulated in CRC tissues. Increased BCKDK expression was associated with metastasis and poor clinical prognosis in CRC patients. Knockdown of BCKDK decreased CRC cell migration and invasion ex vivo, and lung metastasis in vivo. BCKDK promoted the epithelial mesenchymal transition (EMT) program, by decreasing the expression of E-cadherin, epithelial marker, and increasing the expression of N-cadherin and Vimentin, which are mesenchymal markers. Moreover, BCKDK-knockdown experiments in combination with phosphoproteomics analysis revealed the potent role of BCKDK in modulating multiple signal transduction pathways, including EMT and metastasis. Src phosphorylated BCKDK at the tyrosine 246 (Y246) site in vitro and ex vivo. Knockdown and knockout of Src downregulated the phosphorylation of BCKDK. Importantly, phosphorylation of BCKDK by Src enhanced the activity and stability of BCKDK, thereby promoting the migration, invasion, and EMT of CRC cells. In summary, the identification of BCKDK as a novel prometastatic factor in human CRC will be beneficial for further diagnostic biomarker studies and suggests novel targeting opportunities.
中文翻译：
Src 对 BCAA 分解代谢的 BCKDK 在 Y246 的磷酸化促进结直肠癌的转移。
据报道，支链 α-酮酸脱氢酶激酶 (BCKDK) 是支链氨基酸 (BCAAs) 代谢的关键酶，它通过上调 MEK-ERK 信号通路促进结直肠癌 (CRC) 肿瘤发生。然而，BCKDK 在转移性结直肠癌 (mCRC) 中的作用仍然未知。在这里，我们报告了 BCKDK 在 mCRC 中的新作用。BCKDK 在 CRC 组织中上调。增加的 BCKDK 表达与 CRC 患者的转移和不良临床预后相关。敲除 BCKDK 可减少体外结直肠癌细胞迁移和侵袭，以及体内肺转移。BCKDK 通过降低上皮标志物 E-cadherin 的表达并增加作为间充质标志物的 N-cadherin 和 Vimentin 的表达来促进上皮间质转化 (EMT) 程序。而且，BCKDK 敲低实验与磷酸蛋白质组学分析相结合，揭示了 BCKDK 在调节多种信号转导途径（包括 EMT 和转移）中的有效作用。Src 在体外和离体的酪氨酸 246 (Y246) 位点磷酸化 BCKDK。Src 的敲除和敲除下调了 BCKDK 的磷酸化。重要的是，Src 对 BCKDK 的磷酸化增强了 BCKDK 的活性和稳定性，从而促进了 CRC 细胞的迁移、侵袭和 EMT。总之，将 BCKDK 鉴定为人类 CRC 中一种新的前转移因子将有利于进一步的诊断性生物标志物研究，并提出新的靶向机会。Src 在体外和离体的酪氨酸 246 (Y246) 位点磷酸化 BCKDK。Src 的敲除和敲除下调了 BCKDK 的磷酸化。重要的是，Src 对 BCKDK 的磷酸化增强了 BCKDK 的活性和稳定性，从而促进了 CRC 细胞的迁移、侵袭和 EMT。总之，将 BCKDK 鉴定为人类 CRC 中一种新的前转移因子将有利于进一步的诊断性生物标志物研究，并提出新的靶向机会。Src 在体外和离体的酪氨酸 246 (Y246) 位点磷酸化 BCKDK。Src 的敲除和敲除下调了 BCKDK 的磷酸化。重要的是，Src 对 BCKDK 的磷酸化增强了 BCKDK 的活性和稳定性，从而促进了 CRC 细胞的迁移、侵袭和 EMT。总之，将 BCKDK 鉴定为人类 CRC 中一种新的前转移因子将有利于进一步的诊断性生物标志物研究，并提出新的靶向机会。
更新日期：2020-04-01
中文翻译：
Src 对 BCAA 分解代谢的 BCKDK 在 Y246 的磷酸化促进结直肠癌的转移。
据报道，支链 α-酮酸脱氢酶激酶 (BCKDK) 是支链氨基酸 (BCAAs) 代谢的关键酶，它通过上调 MEK-ERK 信号通路促进结直肠癌 (CRC) 肿瘤发生。然而，BCKDK 在转移性结直肠癌 (mCRC) 中的作用仍然未知。在这里，我们报告了 BCKDK 在 mCRC 中的新作用。BCKDK 在 CRC 组织中上调。增加的 BCKDK 表达与 CRC 患者的转移和不良临床预后相关。敲除 BCKDK 可减少体外结直肠癌细胞迁移和侵袭，以及体内肺转移。BCKDK 通过降低上皮标志物 E-cadherin 的表达并增加作为间充质标志物的 N-cadherin 和 Vimentin 的表达来促进上皮间质转化 (EMT) 程序。而且，BCKDK 敲低实验与磷酸蛋白质组学分析相结合，揭示了 BCKDK 在调节多种信号转导途径（包括 EMT 和转移）中的有效作用。Src 在体外和离体的酪氨酸 246 (Y246) 位点磷酸化 BCKDK。Src 的敲除和敲除下调了 BCKDK 的磷酸化。重要的是，Src 对 BCKDK 的磷酸化增强了 BCKDK 的活性和稳定性，从而促进了 CRC 细胞的迁移、侵袭和 EMT。总之，将 BCKDK 鉴定为人类 CRC 中一种新的前转移因子将有利于进一步的诊断性生物标志物研究，并提出新的靶向机会。Src 在体外和离体的酪氨酸 246 (Y246) 位点磷酸化 BCKDK。Src 的敲除和敲除下调了 BCKDK 的磷酸化。重要的是，Src 对 BCKDK 的磷酸化增强了 BCKDK 的活性和稳定性，从而促进了 CRC 细胞的迁移、侵袭和 EMT。总之，将 BCKDK 鉴定为人类 CRC 中一种新的前转移因子将有利于进一步的诊断性生物标志物研究，并提出新的靶向机会。Src 在体外和离体的酪氨酸 246 (Y246) 位点磷酸化 BCKDK。Src 的敲除和敲除下调了 BCKDK 的磷酸化。重要的是，Src 对 BCKDK 的磷酸化增强了 BCKDK 的活性和稳定性，从而促进了 CRC 细胞的迁移、侵袭和 EMT。总之，将 BCKDK 鉴定为人类 CRC 中一种新的前转移因子将有利于进一步的诊断性生物标志物研究，并提出新的靶向机会。
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